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IF：50.3！超分子自组装，最新Nature系列综述！

来源：科诺科研

在生命体系中，从酶的催化到DNA的遗传信息存储，其复杂功能皆源于精密组装的结构。这些天然组装体巧妙地并行利用多种动态相互作用，以控制组分的排列、顺序和构象，同时保持彼此独立，从而实现高级功能。这种独立性被定义为“正交性”。在人工合成体系中复现这种控制水平，是超分子化学家的核心目标。然而，构建具备低对称性或复杂拓扑结构的人工组装体，面临着精准控制组分的“身份”、“连接性”和“构象”的多重挑战。

鉴于此，来自澳大利亚国立大学的Dan Preston研究员和Jordan N. Smith研究员系统阐述了如何利用超分子体系中不同类型的可逆相互作用——包括动态共价键、金属配位、氢键、σ-孔相互作用（如卤键、硫键）以及π-型相互作用——来程序化地构建复杂自组装结构。研究人员提出了一个“身份-连接性-构象”的层级控制框架，并强调通过化学互补性与空间互补性的结合，是实现多层次正交自组装的核心策略。并通过丰富的典型案例，展示了这些相互作用如何单独或协同工作，以高精度构建出包括分子受体、胶囊、分子笼、互锁结构和折叠体在内的复杂超分子体系。相关综述文章以题为“Supramolecular self-assembly by layering orthogonality to program identity, connectivity and conformation”发表在最新一期《nature reviews chemistry》上。

图 1 | 化学和空间互补性是如何结合起来创造正交的复杂系统的动态共价键

动态共价键

动态共价化学（DCC）利用可逆共价键（如亚胺、硼酸酯、二硫键等）的“错误校对”能力，实现热力学控制的自组装，是控制体系“身份”和“连接性”的强大工具。例如，通过将具有特定官能团（如胺基与醛基）和几何构型的构筑单元结合，可以高产率地合成出[6+4]四面体笼（图2a，左）、[8+6]菱方八面体笼（图2a，中）以及[12+8]立方八面体笼（图2a，右）。此外，利用不同动态共价键（如亚胺和硼酸酯）在同一体系中的正交性，还能构建出更复杂的宏环和笼状结构（图2g）。不过，该综述也指出，DCC体系的一个主要局限在于其可能陷入动力学陷阱，生成亚稳态而非热力学最稳定的产物（图2e, f）。

图 2 | 超分子系统中的动态共价化学

金属配位

金属配位作用则是另一种极具潜力的组装驱动力。过渡金属离子具有特定的配位数和几何构型（如Pd(II)的平面正方形、Cu(I)的正四面体），这使其成为连接不同配体的理想“节点”。通过对配体齿数、几何形状和空间位阻的精确设计，可以实现对金属中心配位环境的精准调控（即配位球工程）。例如，利用顺式或反式封端的Pd(II)离子，可以分别导向90°或180°的配体连接，从而构建方形或矩形宏环（图3a）。在低对称性双核灯笼状笼的构建中，通过利用配体间的位阻、氢键或π-π堆积等次级相互作用，可以精确控制配体围绕金属中心的“头对头”或“头对尾”连接方式，从而从多种可能的异构体中分离出单一产物（图3b）。更进一步，通过将预组装的惰性金属配体作为构件，或利用金属离子催化亚胺缩合反应，可以高效地构建出异金属（图4a, c）和多组分组装体（图4e），充分展示了金属配位在创造结构复杂性方面的卓越能力。

图 3 | 超分子系统中的金属配位

图 4 | 金属与超分子系统中其他类型动态键或相互作用的配位

氢键

氢键是自然界中最常见的组装力之一，其本质是氢原子给体与受体间的静电吸引。尽管单个氢键强度较弱且方向性不如共价键，但通过设计多个氢键的序列互补（如DNA中的A-T和G-C配对），可以实现高度的专一性和正交性。综述中举例了一种“八字母”DNA（Hachimoji DNA），其通过引入四对人工核碱基，扩展了遗传信息的编码能力（图5b）。此外，氢键也可用于构建纯有机的胶囊（图5a）和阴离子配位驱动的四面体笼（图5d）。更重要的是，氢键常作为次级相互作用来调控金属配位体系的连接性。例如，在Pd(II)灯笼状笼中，配体间的氢键可以稳定特定的异构体（图6b），而研究团队发展的“配对”策略，正是利用氢键供体与受体的互补性，实现了在单个Pd(II)中心上对四种不同配体的正交排列，成功构建了第一个四配体Pd(II)灯笼状笼（图6c）。

图 5 | | 超分子系统中的氢键作用

图 6 | 超分子系统中各类之间的氢键作用

σ-孔相互作用

σ-孔相互作用，包括卤键和硫键，是近年来兴起的一类高度方向性的非共价作用。它源于极化原子（如碘、碲）上电子密度匮乏的σ-孔与富电子受体间的静电吸引。由于其线性特征（R-I…A ≈ 180°）和对极性溶剂的不敏感性，σ-孔相互作用在构建稳定、有序结构方面展现出独特优势。例如，Diederich课题组利用16个Te…N硫键构建了具有极高稳定性的二聚体胶囊（图7a），而Beer课题组则利用卤键来识别和传感阴离子，并构建了基于卤键的轮烷和索烃（图7d）。尽管合成上更具挑战性，但将卤键与氢键或金属配位结合，可以实现更高级的结构预组织和功能增强（图7e, f, g）。

图 7 | 超分子系统中的σ孔相互作用

π-型作用与溶剂效应

π型相互作用和溶剂效应虽然通常较弱且缺乏方向性，但在复杂体系的结构稳定和构象调控中扮演着不可或缺的“辅助”角色。它们主要源于芳香环的电子分布各向异性，包括π-π堆积、阳离子-π、阴离子-π以及CH-π等。这些作用力能够稳定折叠体的构象（图8a）、介导动态共价键的组装（图8e），并作为驱动力之一，帮助突破金属配位体系中的统计产物分布，实现特定的异构体选择性（图8f）。此外，疏水效应（溶剂效应的一种）在水相体系中是驱动组装的主要力量。该综述强调，在涉及多种组分的复杂平衡体系中，通过改变配体电子效应、溶剂或加入阴离子模板，可以微妙地调节π-π堆积、CH-π和疏水效应之间的平衡，从而可逆地在不同拓扑结构之间切换，例如在不同的Fe(II)四面体、棱柱之间实现相互转化（图9b, c, d）。

图 8 | 超分子化学中的π型相互作用

图 9 | 金属配合物平衡中的 π 相互作用和溶剂效应

几何互补性

最后，几何互补性是以上所有化学互补性得以实现的基础。在金属配位多面体中，配体上给体原子间的距离和角度，必须与金属离子的配位几何精确匹配，才能形成闭合结构。通过“边长匹配”策略，可以指导不同形状的三角形和矩形配体自组装成异配体棱柱（图10a）。同样，通过设计配体给体原子间的夹角或连接臂长度，可以控制Pd(II)笼的异构体生成，甚至决定形成的是宏环还是三叶结缠结的四面体（图10b, c）。

图 10 | 超分子化学中的几何互补性

展望

综上所述，该综述不仅系统梳理了构建复杂超分子体系的工具包，更提出了一种清晰的“分层”设计哲学。文章的结论与展望指出，尽管高对称性的简单结构具有其美感和功能，但实现更复杂的功能往往需要更高层次的拓扑复杂性。自然界早已证明，将多种正交的、不同强度的相互作用进行分层组合，是创造具有惊人复杂性和精准功能的生物大分子的核心法则。对于合成化学家而言，未来令人兴奋的挑战与机遇正在于，如何将这些从不同相互作用中习得的设计原则融会贯通，设计并构建出集成多种功能于一身的全新人工超分子系统。

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