针对上述挑战，浙江大学程浩教授、刘清君教授和新加坡南洋理工大学夏焜‌教授合作，开发了一种名为mBASES（超材料屈曲辅助声表面波传感器）的新型生物传感平台（图1a）。该平台创新性地将生物交联水凝胶超材料与Love波声表面波（SAW）器件相集成，引入了一种结构触发的物理放大机制（图1b）。通过竞争性生物分子识别，靶标结合诱导水凝胶溶胀，该溶胀被精确设计以匹配超材料的临界屈曲阈值。这种失稳驱动的图案转变作为内在的力学增益元件，通过声子传输和水凝胶-SAW相互作用的耦合调制，将微弱的分子扰动转化为放大的声学响应。该平台能够在5至15分钟内实现蛋白质、核酸和代谢物等多类生物分子的快速、无标记检测，临床验证进一步表明，在人类血清中检测单纯疱疹病毒（HSV）IgG和未扩增DNA可达到飞摩尔级灵敏度。mBASES通过放大转导过程而非靶标分子本身，建立了一种通用的生物传感策略，为即时诊断提供了极具前景的平台。相关论文以“A Metamaterial Buckling-Assisted Surface-Acoustic-Wave Enabled Sensor (mBASES) for Versatile and Ultrasensitive Biomarker Detection”为题，发表在Advanced Materials上。

水凝胶超材料的设计与工作原理

研究团队设计了一种由周期性互联梁和方形空隙构成的水凝胶超材料，该结构形成了具有可调声学特性的声子晶体类似物，并将其浇铸于Love波SAW器件之上（图1a）。该水凝胶同时包含共价交联网络和由配对生物识别元件（受体与配体）引入的动态生物交联。靶标生物分子的竞争性结合会破坏这些动态交联，引发额外溶胀，进而驱动超材料从原始状态转变为屈曲状态（图1b）。研究人员通过软光刻技术实现了水凝胶超材料的高精度三维微结构制造，其均匀的周期性结构不仅提供了结构可调性，其高表面积-体积比还促进了快速的分子扩散和传感响应（图1c）。该设计遵循三项原则：周期性梁-孔结构形成调制声传输的声子晶体类似物；通过几何设计使溶胀应变匹配临界屈曲阈值，使微小生物分子诱导的溶胀即可触发快速图案转变；屈曲诱导的结构重构同时改变声子传输特性和水凝胶-SAW界面边界条件，从而放大声学响应。能带结构计算表明，屈曲诱导的变形使带隙向高频方向移动，同时伴随带隙加宽和新带隙的出现（图1d）。该传感器通过输入电信号（f₀）经叉指换能器转换为声表面波，声波与水凝胶超材料相互作用后由接收换能器转回电信号，通过测量传输频谱（S21）的频率偏移实现检测（图1e）。

图1 水凝胶超材料声学生物传感的设计与工作原理 （A）水凝胶超材料组装于声表面波器件用于生物传感的示意图。（B）生物分子触发水凝胶溶胀和超材料屈曲的机制。（C）水凝胶超材料的光学显微镜图像（上）和三维轮廓（下）。比例尺：100 μm。（D）水凝胶超材料在原始状态和屈曲状态的模拟能带结构。（E）水凝胶超材料声学传感器峰值频率偏移的示意图。 

多种生物分子的特异性溶胀响应

研究团队选用聚丙烯酰胺（pAAm）作为水凝胶基质，因其对温度和pH波动不敏感，并向其中分别整合了抗体、核酸探针和苯硼酸基团三类生物识别元件，构建了蛋白质、核酸和代谢物响应型水凝胶。对于蛋白质响应体系，以细胞外囊泡标志物CD63为模型，其单克隆抗体通过乙烯基修饰固定于pAAm基质中，形成动态免疫交联（图2a）。在CD63暴露下，靶标诱导的溶胀应变随浓度增加而增强，最佳的传感灵敏度通过中等共价交联（10% AAm和0.1% MBA）结合相对较高的生物交联（0.1%抗原/抗体）实现（图2b-c）。对于核酸检测体系，研究采用吗啉代寡核苷酸（MO）探针和阻断链检测miRNA-222，MO的中性骨架提供了更强的结合力、降低的离子依赖性和增强的抗酶解能力（图2d）。靶标miRNA通过链置换反应取代阻断链，破坏生物交联并诱导浓度依赖性溶胀，即使在单碱基错配干扰下仍保持显著的选择性响应（图2e-f）。对于葡萄糖检测体系，共聚的3-（丙烯酰胺）苯硼酸（APBA）与葡萄糖结合可形成1:1单二齿络合物（导致溶胀）或2:1双二齿络合物（导致收缩）（图2g）。研究发现，低浓度下2:1络合物占优引起水凝胶收缩，而高于50 mM时溶胀占优，且该过程具有可逆性，展示了mBASES对小分子分析物的适应性和连续监测潜力（图2h-i）。

图2 生物分子响应水凝胶的溶胀性能 （A）蛋白质响应水凝胶示意图。（B）不同单体和交联剂浓度下蛋白质响应水凝胶的溶胀动力学。虚线表示在去离子水中达到饱和溶胀应变作为基线。（C）CD63响应水凝胶在CD63加标溶液中溶胀的饱和应变。（D）核酸响应水凝胶示意图。（E）miRNA-222响应水凝胶在miRNA-222加标PBS溶液中溶胀的饱和应变。（F）离子强度和碱基错配对miRNA-222检测的影响。miRNA-M1、miRNA-M5、miRNA-R分别表示一个碱基错配、五个碱基错配和随机序列作为对照。采用双尾学生t检验（n=3）。（G）葡萄糖响应水凝胶示意图。葡萄糖和苯硼酸基团可形成1:1（溶胀）或1:2（收缩）结合。（H）葡萄糖响应水凝胶在葡萄糖加标溶液中溶胀的饱和应变。（I）10 mM葡萄糖传感的可逆响应。 

超材料屈曲与临界应变匹配的优化

有限元分析揭示了水凝胶超材料特征性的两态变形行为：初始状态保持均匀方孔和直梁排列，一旦溶胀应变超过临界阈值，应力突然释放，超材料屈曲为凹凸交替的周期性晶格（图3a）。几何参数研究表明，单元胞数量增加会提高屈曲所需临界应变，但超过12×12阵列后效应趋于平缓；而单元胞的纵横比（a/b）对屈曲行为影响显著。当a/b从1/2降至1/3时，临界应变从15.2%显著降至9.9%，进一步降低纵横比仅产生边际效应（图3b）。精确匹配水凝胶基线溶胀与超材料屈曲应变对于放大低丰度生物分子引发的微弱溶胀至关重要。研究显示，基线溶胀为10.3%的水凝胶与临界应变为9.9%的a/b=1/3超材料匹配最佳（失配仅0.4%），在此条件下，1 ng/mL CD63靶标暴露后旋转角急剧增加7.8°（图3c）。为实现通用化的临界应变匹配策略，研究团队设计了紧凑和松散两种约束模式：对于高度交联的有限溶胀水凝胶，通过调节水凝胶组成和晶格参数实现匹配；对于高溶胀水凝胶，则采用带有定义间隙的松散约束，允许部分自由溶胀从而有效将屈曲曲线向更高应变方向移动（图3d）。采用15%间隙的高溶胀水凝胶超材料（基线24.4%，临界应变9.9%）相比匹配良好的低溶胀体系，检测范围扩展至10⁻¹~10⁴ pg/mL，检测限提升了三个数量级（图3e-f）。

图3 水凝胶超材料屈曲与临界应变匹配 （A）水凝胶超材料从初始状态到屈曲状态的图案转变。测量水凝胶梁的旋转角以指示超材料的屈曲程度。比例尺：50 μm。晶格参数：a/b。（B）a/b比为1/5至1/2的水凝胶超材料旋转角模拟。插图显示临界应变附近的放大视图。虚线标记屈曲起始点（θ=2°）以确定临界应变。（C）蛋白质响应水凝胶超材料在去离子水和1 ng/mL靶标蛋白中的旋转角比较，具有不同去离子水中饱和溶胀应变和不同a/b比。（D）临界应变匹配用于痕量生物分子超灵敏检测的示意图。（E）间隙辅助匹配下水凝胶超材料在蛋白质刺激下旋转角的模拟与实验结果比较。（F）低基线（无间隙）和高基线（间隙辅助匹配）水凝胶超材料旋转角比较。虚线表示去离子水中基线旋转角加3倍测量标准差（σ），定义为检测限。 

声传输模拟与SAW检测性能

声场模拟表明，屈曲诱导的图案转变改变了入射声波通过水凝胶超材料的传播路径，随着屈曲程度增加，透射峰逐渐向低频方向移动，伴随共振峰处的衰减增强（图4a-b）。为实验区分水凝胶溶胀和超材料屈曲的贡献，研究对比了传统水凝胶涂层和超材料涂层的响应，结果显示屈曲水凝胶超材料的检测限为4.6 fg/mL，而传统水凝胶在相同条件下仅为10.2 pg/mL，超过三个数量级的提升证实了超材料放大机制的主导作用（图4c）。随着靶标浓度增加，共振峰进一步向低频移动，伴随峰展宽和幅度降低（图4d）。研究选取共振频率偏移（ΔF）作为定量分析的主要传感指标，CD63、miRNA-222和葡萄糖的检测分别呈现具有适于校准的线性响应区域的S形趋势，CD63在10⁻²~10³ pg/mL范围内灵敏度为0.269 MHz/decade，miRNA-222在10⁻³~10³ pM范围内灵敏度为0.246 MHz/decade，葡萄糖在2~10 mM范围内灵敏度为-0.111 MHz/mM，检测限分别为4.6 fg/mL和3.9 fM（图4e）。在复杂生物流体中，PBS和人造血清的基质效应在1 pg/mL以上靶标浓度下可忽略不计；三种传感器对常见干扰物（干扰物浓度为靶标的10倍）均表现出高选择性；且水凝胶在甘油掺杂PBS中储存一周后仍保持90%的响应活性（图4f-g）。凭借水凝胶屈曲和质量加载的协同效应，该传感器在检测时间（5分钟内）和检测限（10⁻² pg/mL）方面均显著优于此前报道的SAW生物传感器（图4h）。

图4 水凝胶超材料的透射模拟与SAW检测 （A）水凝胶超材料在初始和屈曲状态的模拟声传输场。（B）水凝胶超材料在初始和屈曲状态的SAW信号模拟透射率。红星表示频率偏移分析的特征峰。（C）与传统水凝胶修饰SAW相比，超材料实现的SAW检测放大（以CD63为模型）。（D）CD63从10 fg/mL至10 ng/mL触发的传感器S21响应。（E）CD63、miRNA-222和葡萄糖的线性拟合检测曲线，展示水凝胶超材料生物传感平台的通用性。（F）生物基质对低浓度CD63靶标检测的影响。双尾学生t检验（n=3）。NS，不显著。（G）CD63传感器、葡萄糖传感器和miRNA-222传感器的选择性测试。干扰物浓度为10 pg/mL，靶标为1 pg/mL。（H）本工作与先前报道的SAW生物传感器在检测时间和检测限方面的比较。 

临床诊断应用验证

研究团队收集了单纯疱疹病毒I型或II型感染患者及健康个体的血清样本，分别制备了HSV-II IgG和DNA传感器以评估mBASES在血清学和分子诊断中的表现。HSV-II IgG传感器中，固定于水凝胶超材料内的IgG特异性结合HSV-II糖蛋白D，血清中游离IgG的竞争性结合破坏水凝胶交联，诱导超材料屈曲并引起SAW芯片接收峰频偏移。该检测的检测限约为0.04 pg/mL，比传统ELISA（约6 pg/mL）低约150倍（图5a）。对19例HSV-II阳性、8例HSV-I阳性患者及19例健康对照的检测表明，HSV-II阳性样本产生的频率偏移（0.26~1.4 MHz）与HSV-I阳性（0.21~0.37 MHz）及健康对照（0.16~0.35 MHz）具有显著统计学差异（p<0.0001），且与临床化学发光检测结果高度相关（Pearson's r=0.94）（图5c-d）。对于核酸检测，采用选择性18-nt探针和9-nt阻断链检测HSV-II DNA，未经扩增的临床样本中病毒载量为10³~10⁸ copies/mL时，对应频率偏移0.16~0.53 MHz，检测限约为10⁶ copies/mL（相当于1.66×10⁻¹⁵ M）（图5e-f）。受试者工作特征曲线分析确认了mBASES的诊断准确性，IgG检测和DNA检测的曲线下面积分别为0.92和0.93，在最佳截断值下，IgG检测的灵敏度和特异性分别为0.77和0.82，DNA检测则分别为0.84和0.85（图5g）。

图5 mBASES用于临床诊断 （A）mBASES与ELISA检测HSV-II IgG的校准曲线比较。（B）不同孵育时间下0.01 pg/mL HSV-II IgG的响应。（C）HSV-II和HSV-I阳性患者血清的mBASES响应与化学发光检测结果的比较。虚线表示阴性对照加3σ。（D）HSV-II阳性、HSV-I阳性和健康对照组的频率偏移统计。****p<0.0001。（E）HSV-II DNA检测的临床结果。（F）mBASES与PCR检测HSV-II DNA的相关性及检测限测定。虚线表示阴性对照加3σ。（G）mBASES用于HSV-II IgG和DNA检测的受试者工作特征曲线分析。

总结与展望

mBASES的核心创新在于引入了临界应变匹配超材料屈曲所驱动的力学变形触发的物理放大机制，这与传统分子扩增策略形成了本质区别。该平台仅需5至15分钟的单步孵育，无需标记或二次转导，将转导机制与生化识别过程相分离：力学编程的水凝胶超材料和SAW器件共同定义了通用的物理信号放大路径，而嵌入水凝胶中的生化识别元件则决定靶标特异性。该系统由可重复使用的电子读出单元和一次性传感卡盒组成，基于当前实验室规模制造成本估计约为每次测试6至14美元，便携式VNA成本约140美元，整体系统在经济上适用于分散化检测场景。葡萄糖响应水凝胶展示的可逆结合行为提示了再生式传感界面的可能性，未来与微流控样品前处理和更大规模临床验证的整合将进一步确立其诊断实用价值。尽管超灵敏响应依赖于对水凝胶溶胀和超材料屈曲之间临界应变匹配的精确控制，且当前平台有意避免生化扩增以维持操作简便性可能限制亚飞摩尔级检测的应用，但mBASES平台提供了一种结合快速响应、无标记操作和高灵敏度的力学可编程声学传感策略，为分散化生物传感应用开辟了新途径。