诺贝尔化学奖得主，一天连发2篇Nature正刊！-特诺科技官方网站

诺贝尔化学奖得主，一天连发2篇Nature正刊！

来源：科诺科研

AI设计！自组装蛋白质纳米笼

David Baker，1962年10月6日出生于美国华盛顿州西雅图，美国生物化学家、计算生物学家，现任华盛顿大学生物化学系教授、华盛顿大学蛋白质设计研究所所长。他是霍华德·休斯医学研究所（HHMI）的研究员，也是美国国家科学院院士。David Baker是计算蛋白质设计领域的先驱，他开发了著名的Rosetta软件，用于预测和设计蛋白质的三维结构。2003年，他的团队成功设计出一种自然界中不存在的新型蛋白质，证明了从头设计蛋白质的可行性。近年来，他领导团队开发了RoseTTAFold等人工智能模型，进一步推动了蛋白质结构预测与设计的发展。2024年，因在计算蛋白质设计方面的杰出贡献，David Baker与Demis Hassabis、John M. Jumper共同获得诺贝尔化学奖。

David Baker

就在最新一期《Nature》杂志上， David Baker 团队一天连续发表两篇重磅论文，首次系统性实现了“准对称蛋白纳米笼（quasisymmetric protein nanocages）”的从头设计。看似只是两篇关于蛋白结构的研究，但实际上，它们共同完成了一件过去几十年科学界始终无法做到的事情——人类第一次真正开始“人工设计病毒级复杂结构”。

病毒一直被认为是自然界最精妙的纳米机器之一。它们没有完整细胞结构，却拥有极高的稳定性、超大的内部装载空间以及惊人的细胞递送能力。而这一切的核心，都来自病毒外壳独特的几何结构。与普通晶体或者雪花那种完全规则的对称结构不同，很多病毒采用的是一种被称为“准对称”的特殊结构。简单来说，病毒外壳并不是由完全相同的规则单元组成，而是同时包含五边形和六边形结构。最经典的例子就是足球表面：黑色五边形与白色六边形共同拼接成球体。这种结构既保持了整体稳定，又能不断扩大尺寸，从而装下更多遗传物质。然而，准对称结构最大的难点在于：同一种蛋白必须在不同位置表现出不同形态。也就是说，它既要稳定，又必须足够灵活，能够在不同局部环境中自动调整构象。这种复杂性使得过去几十年里，人类虽然能够设计简单蛋白颗粒，却始终无法真正从头设计类似病毒的复杂结构。而David Baker团队，这次真正跨过了这道门槛。

第一篇论文中，David Baker和Shunzhi Wang设计了一种“双组分准对称蛋白笼”。他们采用两类蛋白模块：三聚体蛋白（C3）和二聚体连接模块（C2），再利用AI蛋白设计工具RFdiffusion精确控制它们之间的连接角度。研究人员发现，只要对原本规则的六边形排列施加轻微曲率，系统就会自发形成五边形缺陷，最终像病毒一样自动闭合成球形结构。这实际上是一种典型的几何自组装过程，因为单纯的六边形无法铺成球面，系统必须引入五边形来释放几何应力。相关成果以“De novo design of quasisymmetric two-component protein cages”为题发表在《Nature》上。Shunzhi Wang为第一作者。

更令人震撼的是，研究团队不仅实现了这种结构，还能够通过调节曲率参数，精确控制蛋白笼尺寸。他们最终设计出了从几十纳米到200纳米级别的多种蛋白结构。最大结构的分子量已经超过5000万道尔顿，接近天然病毒衣壳级别。电镜结果进一步证实，这些结构并不是随机聚集，而是真正形成了具有五边形缺陷与六边形阵列的“足球状”拓扑结构。这意味着，AI已经不只是帮助人类设计单个蛋白，而是开始能够“设计复杂生物几何”。

但真正让整个领域震动的，并不是这些结构“长得像病毒”，而是它们已经开始具备病毒功能。研究人员进一步在蛋白笼内部装载了GFP-Cas9、核糖核蛋白以及荧光蛋白等大型生物分子，结果发现，这些人工蛋白笼不仅能够稳定封装这些分子，还可以被细胞吞噬并进入细胞内部。这意味着，它已经开始具备“人工病毒载体”的雏形。未来，这类系统可能用于基因编辑递送、mRNA运输、蛋白药物递送以及疫苗平台等多个方向，甚至有机会替代部分天然病毒载体。对于当前高度依赖病毒递送的基因治疗领域而言，这无疑具有巨大的意义。

图 1 用于生成准对称颗粒的计算设计策略。

图 2 笼体尺寸可通过所设计二聚体连接体的曲率进行调控

图3 体外组装笼状结构的冷冻电镜表征

图4用于货物封装及流变探针的体外与活细胞内笼状组装。

然而，如果说第一篇论文已经足够震撼，那么第二篇则几乎可以称得上“科幻级突破”。因为这一次，David Baker团队只使用了一种蛋白，就成功构建出了复杂的准对称病毒结构。这意味着，同一种蛋白必须在不同位置自动改变自身形态，有时形成五边形，有时形成六边形，同时还要完成整体组装。过去的传统观点一直认为，这几乎是不可能实现的，因为单一蛋白很难同时适应多种结构环境。但David Baker团队提出了一个全新的设计理念：他们不再直接规定“每个蛋白该如何摆放”，而是通过控制整体物理规律，比如曲率、接触角以及能量分布，让系统在组装过程中自动发生“对称性破缺”。最终，同一种蛋白会在不同位置自动形成不同构象，从而实现复杂结构的自发生成。这种思想，其实已经非常接近自然界病毒真正的工作方式。因为自然界中的很多复杂生命结构，并不是通过“精确拼装每一个零件”完成的，而是通过整体物理规则“自发涌现”出来的。相关成果以“Design of one-component quasisymmetric protein nanocages”为题发表在《Nature》上。

过去的人类蛋白设计，本质上仍然停留在“人工搭积木”阶段，主要针对的是小蛋白、简单纳米颗粒或者完全规则的对称结构。而这一次，科学家开始真正进入“复杂生命工程”阶段。他们不仅能够设计大型结构，还开始能够设计非完美对称、动态变化、具有多种局部环境的复杂体系。

更惊人的是，研究团队进一步构建出了T=13、T=25甚至T=36级别的超大型蛋白笼。最大直径达到220纳米，已经接近许多真实病毒尺寸。而这些结构甚至开始出现足球状拓扑、Fullerene结构、HIV样锥形结构以及类似网格蛋白（clathrin）的复杂形态。这意味着，AI已经开始逐渐掌握生命体系中的“高级几何学”。

很多人可能会觉得，这不过是做出了几个复杂蛋白壳。但实际上，这两篇论文真正重要的地方在于，它们证明了一件过去从未被真正实现的事情：生命中的复杂结构，是可以被算法系统性设计的。