蛛网膜下腔出血（SAH）幸存者的长期困扰 —— 认知衰退（记忆力下降、空间学习能力受损），终于有了无创解决方案！重庆医科大学团队在《Journal of Neuroinflammation》（神经炎症顶刊，IF=10.1）发表的研究证实：远程缺血后处理（RIPostC）这一简单无创的疗法，能通过激活 IL-33/ST2 轴，驱动边界相关巨噬细胞（BAMs）进行氨基酸代谢重编程，进而促进少突胶质前体细胞（OPCs）增殖、迁移和髓鞘再生，最终显著改善 SAH 后的认知功能，为临床转化提供了坚实依据！

文章信息速览

• 原标题：Remote ischemic postconditioning improves cognitive dysfunction after subarachnoid hemorrhage by driving metabolic reprogramming of border-associated macrophages through the IL-33/ST2 axis

• 期刊：Journal of Neuroinflammation（神经炎症领域权威期刊IF=10.1）

• 关键词：蛛网膜下腔出血（SAH）、远程缺血后处理（RIPostC）、边界相关巨噬细胞（BAMs）、IL-33/ST2 轴、氨基酸代谢重编程、少突胶质前体细胞（OPCs）、髓鞘再生、认知障碍

研究背景与目的

SAH 作为致命脑血管急症，临床痛点突出：

死亡率已降至 20%，但 60% 以上幸存者会出现长期认知障碍，根源是白质髓鞘损伤和持续神经炎症；

现有治疗聚焦急性期止血、降颅压，缺乏针对亚急性期（7-14 天）髓鞘修复和认知保护的有效手段；

边界相关巨噬细胞（BAMs）作为脑边界组织（脑膜、血管周围间隙）的 “免疫 - 营养枢纽”，其在 SAH 后的动态变化及功能此前未被系统阐明。

重庆医科团队瞄准这些缺口，核心目标：① 揭示 BAMs 在 SAH 后的时空变化与认知功能的关联；② 验证 RIPostC 的治疗效果；③ 解析其分子机制，推动临床转化。

研究核心亮点（附关键图号，科研 + 临床双视角硬货！）

这篇研究能成为顶刊亮点，离不开重庆医科团队严谨的“现象 - 干预 - 机制 - 验证” 逻辑链，5 大核心发现直击关键：

1. 现象突破：BAMs 亚急性期减少是认知障碍的 “隐形元凶”

团队首次系统追踪 BAMs 的时空动态（图 1A-D）：

SAH 急性期（1 天）：BAMs 在脑膜、血管周围间隙大量募集（参与急性炎症与血肿清除）；

SAH 亚急性期（7-14 天）：BAMs 数量持续减少，且减少程度与髓鞘损伤（MBP + 区域缩小）、认知障碍（水迷宫潜伏期延长、目标象限停留时间缩短）呈正相关；

直接验证：用氯膦酸脂质体（CLO-Lip）耗竭 BAMs 后，SAH 小鼠髓鞘损伤更严重，长短期记忆均显著恶化（图 1E-J）—— 证实 BAMs 是 SAH 后认知保护的 “关键细胞”。

图1

2. 干预创新：无创 RIPostC 安全有效，逆转认知与髓鞘损伤

RIPostC 是通过 “短暂肢体缺血 - 再灌注”（如夹闭下肢股动脉，3 个循环 / 天，持续 7 天）激活内源性保护通路的疗法，重庆医科团队验证了其安全性与有效性（图 2A-K）：

安全性：不影响下肢血供，无明显副作用（图 2B-C）；

核心效果：① 显著提升 SAH 亚急性期 BAMs 数量（图 2D-F）；② 修复髓鞘结构（MBP + 髓鞘密度升高，裸露轴突减少）（图 2G-H）；③ 改善认知功能（水迷宫、Y 迷宫、高架十字迷宫测试均优于 SAH 组）（图 2I-K）。

图2

3. 机制第一步：RIPostC 通过 IL-33/ST2 轴调控 BAMs

团队通过 Luminex 细胞因子检测发现（图 3A-C）：

RIPostC 治疗后，SAH 小鼠脑脊液和外周血中IL-33（抗炎细胞因子）水平显著升高，促炎因子（IL-1α、IL-6 等）下降；

验证实验：耗竭 BAMs 后，鼻内给予重组 IL-33（rIL-33），可模拟 RIPostC 效果 ——BAMs 数量回升，认知功能改善（图 3D-I）；

图3

受体依赖性：构建 WT/ST2 KO 嵌合小鼠（ST2 是 IL-33 特异性受体），RIPostC 无法增加其 BAMs 数量，认知改善效果消失（图 4B-D）—— 证实 IL-33/ST2 轴是核心调控通路。

图4

4. 机制核心：IL-33/ST2 轴驱动 BAMs 氨基酸代谢重编程

重庆医科团队通过蛋白质组学 + 非靶向代谢组学，深挖 BAMs 的功能变化（图 5A、6A）：

蛋白质组学：WT/ST2 KO 小鼠的 BAMs 中，细胞周期、氧化磷酸化相关蛋白（TPX2、ACSF2）下调，增殖能力减弱（图 5B-D）；

代谢组学：差异代谢物富集于氨基酸代谢通路（精氨酸 / 脯氨酸代谢、谷氨酸 / 丙酮酸代谢等），WT/ST2 KO 小鼠的 BAMs 中这些通路显著受抑（图 6B-C）；

功能验证：Seahorse 分析显示，WT/ST2 KO 小鼠的 BAMs 氧化磷酸化（OCR）和糖酵解（ECAR）均降低，能量代谢处于低通量状态；而 IL-33 可促进巨噬细胞增殖（G0/G1 期缩短，EdU + 细胞增多）（图 5E-H）。

图5

图6

5. 最终效应：代谢重编程的 BAMs 促进 OPCs 髓鞘再生

团队通过 BAMs 与 OPCs 共培养实验，证实 BAMs 的 “营养支持” 作用（图 7A-K）：

图7

增殖：WT/WT 小鼠的 BAMs 可显著提升 OPCs 的 EdU + 阳性率；

迁移：Transwell 实验显示，WT/WT BAMs 组 OPCs 迁移数量更多；

髓鞘再生：共培养后，WT/WT BAMs 组成熟少突胶质细胞（MBP+/Olig2+）比例更高，髓鞘密度增加（图 8A-F）；

图8

完整机制链：RIPostC→IL-33/ST2 轴激活→BAMs 氨基酸代谢重编程→OPCs 增殖 / 迁移 / 髓鞘再生→认知功能改善（图 9）。

图9

临床价值（研究者必看！）

• 无创易推广：RIPostC 操作简单（可通过血压计袖带加压实现），无需手术，适合 SAH 亚急性期（72 小时后启动）临床应用，患者依从性高；

• 靶向精准：IL-33/ST2 轴、BAMs 氨基酸代谢通路可作为药物开发靶点（如重组 IL-33、氨基酸代谢调节剂），为认知障碍提供精准治疗；

• 适用范围广：可拓展至多发性硬化、脑外伤等其他髓鞘损伤相关疾病；

• 临床转化加速：重庆医科团队已开展 SAH 相关临床 trial（ChiCTR2100053696），验证 RIPostC 对患者认知功能的改善效果，有望快速落地。

重庆医科大学团队的这项研究，不仅首次阐明了 BAMs 在 SAH 后认知障碍中的关键作用，更推出了无创、低成本、易转化的 RIPostC 疗法，其核心机制 “IL-33/ST2→BAMs 代谢重编程→OPCs 髓鞘再生” 为神经炎症与修复研究提供了全新视角。

对临床医生而言，这意味着未来可通过“简单的肢体缺血再灌注训练”，为 SAH 患者提供认知保护；对研究者而言，该团队的 “多组学 + 细胞共培养 + 动物模型 + 临床预试验” 研究模式，为罕见病 / 急症的机制研究提供了可复制的范本。

原文DOI：10.1186/s12974-025-03587-0

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