草酸钙（CaOx）肾结石是泌尿系统最常见的疾病之一，发病率和复发率居高不下，严重困扰全球患者，但肠道菌群与结石形成的深层机制一直未被完全阐明。近日，广西医科大学基因组与个性化医学中心、第一附属医院泌尿外科联合多中心团队在《Microbiome》（IF=12.7，微生物领域顶刊，开源无版面费）发表重磅研究：通过整合宏基因组、多维度代谢组、孟德尔随机化（MR）和动物实验，首次系统证实肠道SCFA（短链脂肪酸）产生菌失调是草酸钙肾结石形成的关键驱动因素，揭示了“肠道菌群 - 代谢物 - 肾脏” 轴的调控网络，并验证了粪肠球菌（Faecalibacterium prausnitzii）、直肠真杆菌（Eubacterium rectale）及丁酸钠的治疗潜力，为肾结石的精准预防与个性化治疗提供了全新解决方案。

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• 原标题：Dysbiosis of SCFA-producing gut microbiota and metabolomic perturbations in calcium oxalate kidney stones

• 期刊：Microbiome（IF=12.7，微生物领域顶刊，开源获取）

• 关键词：草酸钙肾结石（CaOx）、肠道菌群、短链脂肪酸（SCFA）、SCFA 产生菌、多组学、孟德尔随机化、粪肠球菌、丁酸钠、色氨酸代谢

研究背景

肾结石的临床困境：草酸钙结石占所有肾结石的 80% 以上，复发率高达 30%-50%，传统治疗（碎石、排石）无法解决根本病因，缺乏精准预防手段；

肠道 - 肾脏轴的研究缺口：已有研究提示肠道菌群可能参与结石形成，但聚焦 SCFA 产生菌的机制解析不足，且缺乏 “菌群 - 代谢 - 结石” 的完整证据链；

代谢紊乱的未知性：单一样本类型（尿 / 血 / 粪便）的代谢组研究难以全面揭示全身代谢扰动，亟需多维度代谢组整合分析；

治疗靶点的缺失：目前尚无基于肠道菌群的肾结石防治方案，亟需明确可干预的核心菌群及代谢物。

研究核心目标

① 解析草酸钙肾结石患者的肠道菌群特征，尤其是 SCFA 产生菌的变化；② 揭示菌群失调相关的代谢紊乱（粪便 / 血浆 / 尿液），明确关键代谢通路；③ 验证肠道菌群与肾结石的因果关系，排除混杂因素；④ 评估 SCFA 产生菌及 SCFA（丁酸钠）的治疗潜力，为临床转化提供依据。

研究核心亮点（顶刊级“多组学 + 因果验证 + 动物实验” 完整链条）

这篇顶刊研究的成功关键在于“临床队列奠基 + 多组学解析 + 因果推断 + 动物验证” 的闭环设计，5 大核心步骤完美契合微生物领域顶刊逻辑：

1. 第一步：临床队列 + 宏基因组，锁定 SCFA 产生菌为核心靶点

研究设计：纳入 59 例草酸钙肾结石患者（CSF）和 60 例健康对照（HC），收集粪便、血浆、尿液样本及 24 小时尿生化数据，排除抗生素、益生菌使用等干扰因素（表 1）；

表1

核心发现：① 患者肠道菌群丰富度显著降低（物种数、Chao1 指数下降），但整体群落结构无明显差异（NMDS 分析）；② LEfSe 分析鉴定 39 种差异物种，其中 14 种 SCFA 产生菌（含粪肠球菌、直肠真杆菌）在患者中显著减少（图 2F）；③ 关键 SCFA 产生菌的丰度与 24 小时尿柠檬酸（结石抑制因子）呈正相关，提示 “菌群 - 尿柠檬酸” 调控轴（图 2G）；

意外发现：传统认为的“草酸降解菌”（Oxalobacter formigenes）在两组中无显著差异，推翻 “草酸降解菌主导” 的传统认知，聚焦 SCFA 产生菌的新机制。

图2

2. 第二步：功能宏基因组 + SCFA 定量，证实菌群代谢功能缺陷

功能解析：通过 HUMAnN3 分析发现，患者肠道菌群的 SCFA 合成通路（丙酮酸代谢、丙酸代谢、丁酸代谢）显著下调（图 2B），相关功能模块（如丙酮酸氧化 M00307）丰度降低；

SCFA 定量验证：① 患者血浆乙酸、丁酸水平显著降低，粪便 SCFA 呈下降趋势（图 3A-B）；② 血浆 SCFA（乙酸、丁酸）与尿柠檬酸呈正相关（图 3E），与高密度脂蛋白（HDL，保护因子）呈正相关（图 3F），直接链接菌群代谢物与临床表型；③ 无结石家族史者的 SCFA 水平显著高于有家族史者，提示 SCFA 可能介导遗传易感性。

图3

3. 第三步：多维度代谢组，揭示全身代谢紊乱网络

代谢组 profiling：对粪便（1562 种代谢物）、血浆（786 种）、尿液（1484 种）进行广泛靶向代谢组分析，鉴定出 306 种粪便差异代谢物、185 种血浆差异代谢物、446 种尿液差异代谢物（图 4A-C）；

图4

核心代谢通路：① 柠檬酸循环（TCA 循环）紊乱：患者三样本中 TCA 循环中间产物（如琥珀酸）显著下调，琥珀酸与结石体积呈负相关，提示能量代谢异常促进结石形成；② 色氨酸犬尿氨酸通路激活：患者血浆、尿液中犬尿氨酸（Kyn）水平升高，Kyn/Trp 比值上升（图 5A-B），该比值与炎症、肾损伤、尿柠檬酸减少正相关（图 5C），且与血浆 SCFA 呈负相关（图 5D-G），提示 SCFA 可调控色氨酸代谢；

图5

菌群 - 代谢关联：粪便 SCFA 解释了 15.7% 的粪便代谢组变异、11.1% 的血浆代谢组变异，是驱动全身代谢紊乱的核心因素（图 4D-G）。

4. 第四步：孟德尔随机化，锁定因果关系

因果推断设计：利用公开 GWAS 数据（11699 例结石患者 + 167027 例对照），以 SNP 为工具变量，探索差异菌群与结石的因果关系；

核心结果：① 拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）是草酸钙肾结石的潜在风险因子（OR=1.26，95% CI：1.03-1.54，p=0.028）；② 反向 MR 分析提示，结石可能导致直肠真杆菌丰度降低（OR=0.91）；③ 无显著水平多效性，结果稳健（图 6）；

图6

意义：排除饮食、生活方式等混杂因素，首次从遗传层面证实肠道菌群与结石的因果关联，为机制研究提供坚实依据。

5. 第五步：动物实验，验证益生菌 / 丁酸钠的治疗潜力

动物模型：建立乙二醇诱导的高草酸尿大鼠模型，分为对照组、模型组、直肠真杆菌组、粪肠球菌组、丁酸钠组（图7A）；

核心验证结果：① 结晶沉积减少：HE 染色和 Pizzolato 染色显示，三个干预组的肾草酸钙结晶面积显著降低（图 7D-E）；② 肾损伤缓解：丁酸钠组的肾指数、血清尿素氮、肌酐水平显著下降，逆转模型组的肾损伤（图 7C、F-G）；③ 代谢改善：粪肠球菌组显著降低尿草酸水平，丁酸钠组恢复尿柠檬酸至正常水平（图 7H-I）；④ 抗炎作用：干预组显著下调肾组织中 OPN（骨桥蛋白）和 IL-6（炎症因子）的 mRNA 表达（图 7J-K）；

图7

关键结论：丁酸钠的治疗效果最优，可同时改善“结晶沉积、肾损伤、代谢紊乱”，是更具潜力的临床转化候选物。

临床价值

对临床医生来说，① 风险筛查：可通过检测粪便 SCFA 产生菌（粪肠球菌、直肠真杆菌）丰度或血浆 SCFA 水平，识别高风险人群；② 精准干预：对高风险者或复发患者，补充丁酸钠或含粪肠球菌 / 直肠真杆菌的益生菌，替代传统 “对症治疗”；③ 无创监测：尿柠檬酸 + Kyn/Trp 比值可作为结石复发的无创标志物；

对科研人员而言，可以① 提供 “菌群 - 代谢 - 疾病” 的多组学研究模板，整合宏基因组、多维度代谢组、MR、动物实验的完整链条；② 揭示 SCFA - 色氨酸代谢 - 尿柠檬酸的调控轴，为后续机制研究提供新方向；③ 开放数据资源（CNSA：HRA009507；OMIX：OMIX008393），助力领域内研究；

对患者来说，可以提供无创、安全的预防方案，降低结石复发率，避免反复碎石带来的肾损伤；

与此同时，该研究也对产业转化开辟了新方向：为益生菌、丁酸钠等代谢物类药物的开发提供临床前证据，推动肾结石防治的“微生态疗法” 落地。

多组学 + 因果验证+ 动物实验，引领肾结石防治新方向

广西医科大学多中心联合团队的这项 IF=12.7 顶刊研究，通过 “临床队列奠基 - 多组学解析机制 - 因果推断验证 - 动物实验转化” 的闭环设计，首次明确 “肠道 SCFA 产生菌失调” 是草酸钙肾结石的核心驱动因素，揭示了 “菌群 depletion→SCFA 减少→代谢紊乱（尿柠檬酸降低 + 色氨酸通路激活）→结石形成” 的完整机制，验证了益生菌和丁酸钠的治疗潜力。

研究不仅推翻了“草酸降解菌主导” 的传统认知，更建立了 “肠道 - 肾脏轴” 的全新调控模型，为肾结石的精准预防、无创监测和靶向治疗提供了关键靶点与方案。对于科研人员而言，这篇研究的 “多组学整合 + 因果推断 + 临床转化” 思路，是冲刺微生物领域顶刊的黄金模板 —— 从临床痛点出发，用多维度技术解析机制，用因果分析排除混杂，用动物实验验证转化，最终回归临床应用。

原文DOI: 10.1186/s40168-025-02224-5