前列腺癌（PCa）是男性高发恶性肿瘤，晚期患者依赖多西他赛等化疗药物，但耐药率居高不下，50% 以上患者最终进展为转移性癌症。近年来，高脂饮食（HFD）与肥胖被证实是前列腺癌进展和耐药的关键风险因素，但背后的分子机制一直未被阐明。近日，中山大学附属第七医院等团队在《Cancer Letters》（IF=10.1，肿瘤领域顶刊，开源获取）发表重磅研究：通过临床队列、单细胞分析、3D 生物凝胶模型、动物实验及多组学技术，首次揭示 “高脂饮食→TGF-β1 分泌→CAFs 激活→ECM 僵硬→Piezo1 介导钙稳态失衡→线粒体 - ER 接触（MERCs）异常→代谢重编程” 的完整耐药通路，证实双靶向脂质代谢（他汀类）和机械信号（Piezo1 抑制剂 GsMTx4）可协同逆转化疗耐药，为晚期前列腺癌精准治疗提供全新策略！

文章信息速览

原标题：High-fat diet induced ECM remodeling attenuates chemosensitivity in prostate cancer via activating Piezo1-dependent mitochondria-ER contacts

期刊：Cancer Letters（IF=10.1，肿瘤领域顶刊，开源获取）

关键词：前列腺癌（PCa）、高脂饮食（HFD）、化疗耐药、细胞外基质（ECM）僵硬、Piezo1、线粒体 - ER 接触（MERCs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、他汀类、GsMTx4、TGF-β1

研究背景与临床痛点

治疗困境：晚期前列腺癌化疗（如多西他赛）耐药率高，仅 50% 患者获益，转移性前列腺癌患者预后差；

风险关联：高脂饮食、肥胖与前列腺癌进展、耐药密切相关，但“饮食 - 肿瘤微环境 - 耐药” 的分子桥梁未被明确；

机制盲区：ECM 僵硬是恶性肿瘤的典型特征，但在前列腺癌化疗耐药中的作用及调控通路尚不清楚；

治疗短板：传统化疗仅针对肿瘤细胞，忽略肿瘤微环境的“保护作用”，缺乏靶向微环境的联合治疗方案。

研究核心亮点

这篇顶刊研究的成功关键在于“从临床现象切入，用多模型验证，最终落地临床可行的联合疗法”，5 大核心步骤完美契合肿瘤领域顶刊逻辑，关键图表直观支撑结论：

1. 第一步：临床队列 + 单细胞分析，锁定高脂饮食与前列腺癌恶性进展的关联（图 1）

临床数据：72 例前列腺癌患者中，高脂血症患者高 Gleason 评分（GS8-10）占比 67.5%，显著高于非高脂血症患者；高胆固醇、高甘油三酯与 Gleason 评分正相关（图 1a-c）；

单细胞分析：整合公共数据库 HSPC 和 CRPC 单细胞数据，发现 CRPC 中肿瘤细胞脂质代谢通路显著富集，且成纤维细胞（ECM 主要来源）数量大幅扩张（图 1f-l）；

动物实验验证：高脂饮食小鼠的前列腺癌移植瘤生长速度显著快于正常饮食组，他汀类药物可逆转这一效应（图 1d-e、n），证实脂质代谢紊乱的促癌作用。

图1

2. 第二步：机制解析，高脂饮食通过 TGF-β1 间接激活 CAFs，驱动 ECM 僵硬（图 2、3）

关键发现：高脂饮食不直接激活 CAFs（体外直接用脂肪酸处理 CAFs，α-SMA、FAP 等激活标志物无显著变化，图 3b-d）；

核心机制：高脂环境诱导前列腺癌细胞分泌 TGF-β1（ELISA 证实其分泌量翻倍，图 3g-i），TGF-β1 作为 “信使” 间接激活 CAFs；

下游效应：活化的 CAFs 大量分泌胶原，导致 ECM 胶原沉积、交联增加，原子力显微镜（AFM）证实，高脂饮食 + CAFs 组肿瘤组织硬度显著高于对照组（图 2c-d），Masson 染色、天狼星红染色均验证了 ECM 僵硬表型（图 2e-f、q-r）。

图2

图3

3. 第三步：3D 生物凝胶模型，证实 Piezo1 是 ECM 僵硬介导耐药的关键传感器（图 4）

模型构建：制备软（20 kPa）、硬（100 kPa）两种 3D 生物凝胶，模拟不同僵硬程度的 ECM 微环境（图 4e）；

核心验证：① 硬凝胶上的前列腺癌细胞 Piezo1 表达显著升高，对多西他赛的耐药性增强（凋亡率降低、IC50 升高，图 4g、i）；② 敲低 Piezo1 或用 GsMTx4 抑制后，硬凝胶上的癌细胞耐药性显著逆转（图 4d、k、m）；③ Piezo1 过表达则进一步增强耐药，且硬凝胶环境会放大这一效应（图 4j、l、n）；

临床关联：高 Gleason 评分（GS9）肿瘤组织中 Piezo1 表达显著高于低评分（GS7），且 Piezo1 高表达患者总生存期更短（图 4a-c）。

图4

4. 第四步：分子机制深挖，Piezo1 通过钙稳态 - MERCs 轴调控代谢重编程（图 5、6）

关键通路：ECM 僵硬激活 Piezo1，维持细胞钙稳态（抑制 Piezo1 则导致胞浆和线粒体钙超载，图 4r-s）；

细胞器互作：Piezo1 激活促进线粒体 - ER 接触（MERCs）形成，免疫荧光共定位、透射电镜、邻近连接实验（PLA）均证实，硬凝胶上的癌细胞 MERCs 数量显著增加，GsMTx4 处理可破坏 MERCs（图 5a-j）；

代谢重编程：MERCs 异常导致线粒体功能障碍（膜电位下降、ATP 生成减少、ROS 升高、线粒体碎片化，图 6a-g、i-j）和内质网应激（GRP78、CHOP 等标志物上调，图 6m-p），最终诱导化疗耐药；补充实验证实，过表达 MERCs 关键分子（VDAC1/GRP75）可恢复耐药表型。

图5

图6

5. 第五步：动物实验验证，双靶向治疗协同逆转化疗耐药（图 7、8）

干预方案：高脂饮食荷瘤小鼠分为对照组、多西他赛单药组、多西他赛 + 他汀组、多西他赛 + GsMTx4 组、多西他赛 + 他汀 + GsMTx4 组（图 7a）；

核心结果：① 双靶向组（他汀 + GsMTx4 + 多西他赛）肿瘤体积和重量显著小于单药组，肿瘤抑制率最高（图 7b-d、g-i）；② 病理检测显示，双靶向组癌细胞增殖（PCNA、Ki67）降低，凋亡（Caspase-3、TUNEL）增加（图 7e-f、j）；③ ECM 重塑改善：天狼星红 / Masson 染色证实，双靶向组胶原沉积减少，ECM 僵硬程度显著降低（图 7k）；

图7

机制示意图：图 8 清晰展示 “高脂饮食→TGF-β1→CAFs→ECM 僵硬→Piezo1→MERCs 异常→耐药” 及双靶向干预的作用靶点。

图8

总结：“代谢 - 机械” 双靶向，破解前列腺癌化疗耐药困局

中山大学附属第七医院联合团队通过临床队列、单细胞分析、3D 生物凝胶模型、动物实验及多组学技术，首次阐明高脂饮食诱导前列腺癌化疗耐药的核心机制：高脂饮食通过肿瘤细胞分泌 TGF-β1 间接激活 CAFs，引发 ECM 僵硬，进而通过机械传感器 Piezo1 调控钙稳态和 MERCs 形成，重塑能量代谢，最终诱导化疗耐药。

研究的最大突破在于提出“代谢 - 机械” 双靶向策略：他汀类药物调节脂质代谢、改善ECM 僵硬，Piezo1 抑制剂 GsMTx4 阻断机械信号、恢复 MERCs 稳态，两者协同多西他赛可显著逆转耐药，为晚期前列腺癌患者提供了全新的治疗方案。同时，研究建立了 “高脂饮食 - 血脂异常 - ECM 僵硬 - Piezo1 高表达” 的临床预警链条，为前列腺癌的风险分层和精准管理提供了重要依据。

DOI: 10.1016/j.canlet.2025.218204