皮克病（PiD）作为罕见的额颞叶痴呆（FTD）亚型，与阿尔茨海默病（AD）同属 tau 蛋白病，但因样本稀缺、研究不足，其分子调控机制长期处于 “黑箱” 状态。近日，加州大学欧文分校（UCI）Zechuan Shi、Vivek Swarup 团队在《Science Advances》（IF=12.5，国际顶级综合期刊）发表重磅研究：通过单细胞核ATAC-seq（snATAC-seq）和 RNA-seq（snRNA-seq）多组学技术，首次系统解析PiD 与AD 前额叶皮层的表观遗传与转录调控差异，发现人类特异性增强子（HGE）调控 UBE3A 的关键机制，揭示神经元与胶质细胞中共享 / 独特的转录因子（TF）调控网络，为 tau 病的精准干预提供全新靶点与研究工具！

文章信息速览

• 原标题：Single-nucleus multi-omics identifies shared and distinct pathways in Pick’s and Alzheimer’s disease

• 期刊：Science Advances（国际顶级综合期刊，IF=12.5，JCR Q1，聚焦跨学科创新研究）

• 关键词：皮克病（PiD）、阿尔茨海默病（AD）、tau 蛋白病、单细胞核多组学、UBE3A、人类特异性增强子（HGE）、转录因子调控网络、scROAD 数据库

核心创新：① 首次对 PiD 进行单细胞核多组学分析，对比 AD 揭示 tau 病的共享 / 独特调控机制；② 发现 UBE3A 的人类特异性增强子（HGE），CRISPR 验证其调控神经元功能；③ 解析神经元 / 胶质细胞中差异 TF 结合模式，构建疾病特异性调控网络；④ 开发交互式数据库 scROAD，开放共享单细胞核 TF 结合与调控网络数据。

研究背景与临床痛点

两种 tau 蛋白病的核心困境亟待突破：

PiD 研究缺口大：作为罕见 FTD 亚型，PiD 样本稀缺、临床诊断困难，其表观遗传与转录调控机制几乎空白；

tau 病机制差异不明：AD 与 PiD 均以异常 tau 聚集为特征，但临床表型（PiD 以额颞叶受累为主，AD 以海马受累为主）和进展速度差异显著，共享 / 独特分子机制未知；

非编码区变异功能不清：GWAS 发现的 neurodegeneration 风险变异多位于非编码区，但其在 PiD/AD 中的细胞类型特异性功能难以解析；

缺乏针对性靶点：两种疾病均无根治手段，亟需基于机制的精准治疗靶点。

研究核心目标：① 解析 PiD 与 AD 前额叶皮层的单细胞核表观遗传与转录组动态；② 鉴定两者共享 / 独特的调控通路与关键基因；③ 验证非编码调控元件的功能，为治疗提供靶点。

研究核心亮点

这篇顶刊研究以“多组学对比 + 功能验证” 为核心，4 大突破填补 tau 病研究空白：

1. 技术突破：单细胞核多组学首次描绘 PiD 分子图谱，跨疾病对比无死角

采用高分辨率单细胞核技术，实现两种 tau 病的全维度解析：

样本覆盖：7 例 PiD 患者、12 例晚期 AD 患者、17 例认知正常对照，采集前额叶皮层（PFC）组织，完成 snATAC-seq（捕获 19.8 万 + 细胞核）和 snRNA-seq（捕获 12.4 万 + 细胞核）（图1A）；

技术组合：snATAC-seq（解析染色质可及性）+ snRNA-seq（解析基因表达）+ CRISPR-Cas9（验证增强子功能）+ 精细定位（fine-mapping）GWAS 风险位点，多维度交叉验证；

细胞分型：鉴定出 7 大核心细胞类型（兴奋性神经元、抑制性神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞、OPC、周细胞 / 内皮细胞），明确各细胞类型在两种疾病中的调控差异（图1B-E）。

图1

2. 核心机制：UBE3A 的人类特异性增强子（HGE），两种 tau 病的共同调控靶点

首次发现并验证 PiD 与 AD 中关键基因 UBE3A 的非编码调控机制：

关键发现：PiD 患者兴奋性神经元中，UBE3A 的一个远端人类特异性增强子（HGE）染色质可及性显著升高，但 UBE3A 转录水平却下调（图2A、H），提示 “染色质开放代偿性调控”；

功能验证：CRISPR-Cas9 敲除该 HGE 后，iPSC 衍生神经元中 UBE3A 表达显著降低，且下游泛素化、凋亡、突触功能相关通路紊乱（图2C-E），证实该 HGE 是 UBE3A 的关键调控元件；

疾病关联：UBE3A 功能异常与突触功能障碍密切相关，其下调可能参与 PiD/AD 的突触丢失病理过程（图2G、J）。

图2

3. TF 调控网络：神经元与胶质细胞的 “共享 / 独特” 调控密码

解析两种疾病中神经元与胶质细胞的转录因子（TF）结合差异，揭示 tau 病调控共性与特异性：

兴奋性神经元：PiD 中 TF 下调更显著（如 CTCF、BHLHE22），AD 中特有 JDP2（凋亡相关 TF）上调；共享 TF 如 RORA（能量代谢相关）在两者中均上调（图3B、G）；

图3

胶质细胞：① 小胶质细胞：PiD 与 AD 均出现 SPI1（AD GWAS 风险基因）结合增强，AD 特有 MAF、CX3CR1 下调；② 星形胶质细胞：AP-1 家族 TF（JUND、JUNB）在两者中均富集，PiD 特有 HIF1A 下调；③ 少突胶质细胞：转录抑制因子 HES1、ZBTB33 在两者中均激活，调控 MAPT（tau 编码基因）表达（图4A-F）；

图4

核心价值：明确不同细胞类型的 TF 调控差异，为 “细胞类型特异性靶向治疗” 提供依据。

4. 临床转化：scROAD 交互式数据库，开放赋能全球研究

构建首个针对 PiD 与 AD 的单细胞核调控网络数据库，降低研究门槛：

数据库功能：可视化单细胞核 TF 结合位点、增强子 - 启动子互作、GWAS 风险位点注释，支持检索关键基因（如 UBE3A、ADAM10）的调控通路（http://swaruplab.bio.uci.edu/scROAD）；

额外价值：整合 AD/FTD GWAS 精细定位数据，发现 36 个风险位点与特定细胞类型的染色质可及性重叠（如 INPP5D 仅在小胶质细胞中富集），为非编码变异功能解析提供工具（图3）。

临床价值

首先对患者而言，这份研究为罕见病 PiD 提供首个单细胞核水平的分子机制图谱，为开发针对性治疗（如靶向 UBE3A 增强子调控）奠定基础；

在临床上，明确 AD 与 PiD 的共享（如 UBE3A 调控异常）与独特（如神经元 TF 下调模式）病理机制，避免 “tau 病一刀切” 的治疗思路，助力精准分层；

对科研：① 提供 PiD 的多组学数据集，填补罕见病研究空白；② scROAD 数据库开放共享，加速 tau 病调控网络研究；③ 建立 “多组学 + CRISPR 验证” 的非编码区功能解析范式，为其他神经退行性疾病提供参考。

总体而言，这篇研究的核心突破在于，首次通过单细胞核多组学技术破解了罕见病 PiD 的分子黑箱，同时揭示了 PiD 与 AD 这两种 tau 病的 “共性与个性”—— 共享 UBE3A 调控异常等核心通路，却在神经元 / 胶质细胞的 TF 结合模式上存在显著差异。CRISPR 验证的 UBE3A 人类特异性增强子，以及开放共享的 scROAD 数据库，不仅为 tau 病的机制研究提供了关键工具，更为开发 “细胞类型特异性 + 疾病特异性” 的精准治疗方案开辟了新路径。

原文DOI：10.1126/sciadv.ads7973

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