胸腺瘤与重症肌无力（MG）的关联极为密切 ——15-30% 的胸腺瘤患者会继发 MG，20-30% 的 MG 患者可检出胸腺瘤（MGTH），这一并发率远超其他自身免疫病。但长期以来，胸腺瘤微环境如何触发 MG 的核心机制始终未被阐明，现有研究多聚焦外周免疫紊乱和神经肌肉接头缺陷，缺乏胸腺特异性靶向治疗策略。

近日，复旦大学附属中山医院等团队在《Biomarker Research》（IF=11.5，生物标志物领域顶刊，开源获取 0 版面费）发表重磅研究：通过整合单细胞转录组、蛋白质组、TCR/BCR 免疫组库测序的多组学技术，结合 TCGA 数据验证、动物模型、分子实验及临床样本分析，首次揭示胸腺瘤相关 MG 的三大核心致病机制，为疾病精准诊断和靶向治疗提供了关键靶点与完整理论框架！如果您有临床样本想借助多组学、单细胞等技术冲刺顶刊，专业团队可提供从实验设计到文章发表的全程支持，助力快速突破研究瓶颈！

文章信息速览

• 原标题：Multi-omics profiling reveals intrathymic triggers and novel biomarkers in thymoma-associated myasthenia gravis

• 期刊：Biomarker Research（IF=11.5，生物标志物领域顶刊，开源获取）

• 关键词：胸腺瘤相关重症肌无力（MGTH）、多组学、单细胞测序、JUND-SOCS3 轴、神经突触胸腺上皮细胞（nsTEC）、TTN⁺记忆 B 细胞、TCR/BCR 免疫组库、抗原呈递缺陷

研究背景与临床痛点

关联紧密但机制不明：胸腺瘤与 MG 的并发率极高，但胸腺微环境作为 T 细胞发育成熟的核心场所，其驱动自身免疫的上游触发事件一直缺乏系统解析；

现有研究局限：传统研究聚焦外周免疫失衡和神经肌肉接头功能障碍，忽略胸腺局部的核心调控作用，导致胸腺特异性治疗手段缺失；

治疗困境：临床依赖广谱免疫抑制剂或对症治疗，疗效有限且副作用明显，亟需基于机制的精准靶向方案；

标志物匮乏：缺乏能预测 MG 发生、复发及严重程度的特异性生物标志物，临床风险分层和预后评估手段不足。

研究核心亮点

这篇顶刊研究的成功，完美契合“临床问题切入→多组学筛选→单细胞解析→机制验证→临床转化” 的顶刊发文逻辑，5 大核心步骤层层递进，关键图表直观支撑结论，为医生发多组学文章提供了可直接借鉴的模板：

1. 第一步：临床样本 + 多组学筛选，锁定 MGTH 核心差异特征（图 1）

研究设计：纳入 5 例 MGTH 和 5 例非 MG 胸腺瘤（TH）患者，进行转录组 + 蛋白质组联合分析，同时检测 15 例 MGTH、20 例 TH 患者的血清和瘤内抗 AChR 抗体；

核心发现：① MGTH 中突触相关基因（如 AChR 编码基因 CHRNA1）显著高表达，但瘤内未检测到抗 AChR 抗体，血清中 MGTH 患者均为阳性（图 1C-E）；② 蛋白质组鉴定出 1049 个差异蛋白，富集于突触膜、免疫激活通路（图 1B）；③ TCGA 数据验证：MGTH 多为 B2/B3 亚型，CHRNA1 高表达与 TH 患者术后 MG 复发相关（图 1I）；

图1

发文技巧：以临床样本为基础，通过多组学技术快速筛选差异基因 / 蛋白，建立 “临床表型 - 分子特征” 关联，为后续机制研究划定范围。

2. 第二步：单细胞测序解析免疫微环境，定位异常细胞亚群与核心通路（图 2、3）

研究设计：对 10 例 MGTH、9 例 TH 患者的胸腺瘤组织进行单细胞 RNA 测序，共分析 149,206 个细胞，鉴定 6 大细胞群；

核心发现：① 细胞组成：T 细胞占比最高，但上皮细胞的差异基因数量最多，是功能最发散的群体（图 2F）；② 关键通路：MGTH 的 T 细胞中 JUND 转录因子高表达、SOCS3 表达受抑，二者呈负相关，且外周血 T 细胞复刻这一表型（图 3E-H、J-K）；③ 临床关联：SOCS3 低表达与 MGTH 患者术后肌无力危象发生相关（图 3P）；

图2

图3

发文技巧：利用单细胞测序解析肿瘤微环境的细胞异质性，精准定位异常细胞类型及核心调控通路，避免传统 bulk 测序的 “平均效应”，提升研究深度。

3. 第三步：分子实验 + 动物模型，验证 JUND-SOCS3 轴的致病因果关系（图 4）

研究设计：通过 ChIP-qPCR、双荧光素酶报告实验、JUND 敲低 / 过表达、Cd4Cre Socs3fl/fl 小鼠模型等验证分子机制；

核心发现：① 直接调控：JUND 结合 SOCS3 启动子的 AP-1 结合位点，转录抑制 SOCS3 表达（图 4D-E）；② 功能效应：JUND 敲低可上调 SOCS3 表达（图 4F-G），Cd4Cre Socs3fl/fl 小鼠免疫 AChR 后，脾脏 Th1/Th17 比例显著升高（图 4I）；③ 临床复刻：MGTH 患者外周血和瘤内 Th1/Th17/Tfh 细胞增加、Treg 减少（图 4J-K）；

图4

发文技巧：从“关联” 到 “因果” 是顶刊的核心要求，通过分子实验（ChIP、报告基因）和动物模型验证，强化机制可信度，满足顶刊对因果关系的论证需求。

4. 第四步：挖掘新型细胞亚群，揭示 nsTEC 的抗原呈递缺陷机制（图 5）

研究设计：对胸腺上皮细胞（TECs）重聚类，分析不同亚群的表型和功能，结合抗原呈递实验验证；

核心发现：① 新型亚群：鉴定出神经突触胸腺上皮细胞（nsTEC，mTEC-III），MGTH 中特异性富集，高表达突触基因（CNTNAP2、RYR2）、低表达 HLA-I/II（图 5A-C）；② 功能缺陷：nsTECs 的 MHC I/II 表达下调，抗原呈递能力受损，无法有效激活 CD4⁺/CD8⁺ T 细胞（图 5I-K）；③ 临床关联：nsTEC 丰度与 TH 患者术后 MG 发生相关（图 5F）；

图5

发文技巧：挖掘“疾病特异性新型细胞亚群” 是顶刊加分项，结合表型分析和功能实验，阐明其在疾病中的作用，提升研究创新性。

5. 第五步：免疫组库 + 体液免疫分析，确立 TTN⁺记忆 B 细胞的标志物价值（图 6、8）

研究设计：分析 MGTH 和 TH 患者的 B 细胞亚群、TCR/BCR 免疫组库特征，关联临床指标；

核心发现：① B 细胞层面：MGTH 中 TTN⁺记忆 B 细胞克隆扩张，瘤内和外周血均存在，其丰度与抗肌钙蛋白抗体滴度、MG 严重程度正相关（图 6H-M、N）；② 免疫组库层面：MGTH 的 TCR/BCR 克隆多样性降低，存在抗原驱动的克隆扩张，BCR CDR3 区域富含酸性残基（图 8A-L）；

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图7

图8

发文技巧：整合细胞免疫（T 细胞）和体液免疫（B 细胞）双维度，结合免疫组库数据佐证抗原特异性免疫反应，完善疾病致病模型，提升研究的完整性。

多组学顶刊发文逻辑总结

这篇 IF=11.5 的顶刊研究，为临床医生开展多组学研究提供了清晰的 “打怪升级” 路径：

临床切入：聚焦疾病高发关联（胸腺瘤 - MG），明确未解决的机制问题，奠定研究的临床价值；

多组学筛选：通过转录组 + 蛋白质组联合分析，快速锁定差异基因 / 通路，为后续研究缩小范围；

单细胞解析：解析细胞异质性，定位异常细胞亚群（如 nsTEC、TTN⁺记忆 B 细胞），明确核心功能细胞；

机制验证：分子实验（ChIP、报告基因、敲低 / 过表达）+ 动物模型，从 “关联” 到 “因果”，强化机制可信度；

免疫佐证：TCR/BCR 免疫组库分析，证实抗原驱动的免疫反应，完善疾病模型；

临床转化：关联临床结局（术后复发、疾病严重程度），挖掘标志物和治疗靶点（JUND、SOCS3、nsTEC、TTN⁺ B 细胞），提升研究的转化价值；

数据共享：搭建交互式网页平台，提升研究影响力，符合开源顶刊的发表偏好。

原文DOI：10.1186/s40364-026-00900-8

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