葡萄膜黑色素瘤（UVM）是成人最常见原发性眼内恶性肿瘤，80% 以上患者会发生肝脏转移，metastatic 患者中位生存期仅 6-12 个月，免疫治疗疗效有限，临床缺乏非侵入性预后工具和明确靶向靶点。近日，暨南大学附属广州红十字会医院、第一附属医院眼科联合团队在《International Journal of Surgery》（IF=10.3，外科领域顶刊，开源获取，0 版面费）发表重磅多组学研究：整合单细胞 RNA-seq、转录组、路径组学技术，结合体外功能实验，首次揭示 “癌症干细胞（HStem）- 癌相关成纤维细胞（CAFs）互作” 驱动 UVM 进展的核心机制，构建可直接落地的病理图像预后评分（IPS），筛选 4 种高风险患者敏感药物，锁定 IGFBP7 关键靶点，为罕见眼癌的精准预后与治疗提供完整解决方案！

文章信息速览

• 原标题：Multi-omics integrative analysis of stemness-associated pathological signatures to guide prognosis and therapeutic strategies in uveal melanoma

• 期刊：International Journal of Surgery（IF=10.3，外科领域顶刊，开源获取，0 版面费）

• 关键词：葡萄膜黑色素瘤（UVM）、癌症干细胞（CSCs）、多组学、单细胞 RNA-seq、路径组学、预后评分（IPS）、IGFBP7、免疫冷肿瘤、靶向治疗、癌相关成纤维细胞（CAFs）

研究背景与临床痛点

疾病困境：UVM 罕见但恶性度高，转移后无有效治疗，患者生存期极短，临床需求迫切，易获顶刊关注；

预后空白：传统病理评估依赖主观判读，缺乏量化、非侵入性预后工具，无法精准分层患者风险；

治疗瓶颈：免疫检查点抑制剂对 UVM 响应率低，“免疫冷肿瘤” 占比高，缺乏针对性靶向策略；

机制盲区：癌症干细胞是 UVM 转移和耐药的关键，但 “干细胞特性 - 肿瘤微环境 - 临床预后” 的关联机制未被解析，缺乏可视化评估手段和可靶向靶点。

多组学顶刊发文逻辑拆解

这篇 0 版面费开源顶刊的成功，核心在于 “临床问题→多组学整合→机制解析→临床转化” 的完整闭环，5 大关键步骤完美契合顶刊 “创新性 + 实用性 + 可重复性” 要求，每个环节都有明确图表支撑，值得医生借鉴：

1. 第一步：临床问题切入，单细胞测序锁定核心致病亚群（图 1、2）

发文关键：从“干细胞驱动恶性进展” 这一核心临床问题出发，用单细胞技术打开机制黑箱，为后续多组学整合奠定基础；

研究细节：

样本选择：11 例 UVM 样本（8 原发 + 3 转移），覆盖疾病不同阶段，提升研究代表性（图 1A）；

细胞分群：质控后 46502 个细胞，鉴定 16 类细胞群，通过 inferCNV 筛选 30604 个恶性细胞（图 1B-C、2A）；

图1

核心发现：用 CytoTRACE 算法锁定高干细胞样（HStem）亚群，这类细胞位于伪时间轨迹早期（图 2F），富集于原发肿瘤（图 2G），与 CAFs 存在密集配体 - 受体相互作用（图 3A-B），是驱动转移的 “种子细胞”；

图2

顶刊加分点：将单细胞数据与肿瘤进展阶段关联，明确 HStem 细胞的临床意义，避免单纯 “细胞分群” 无临床价值的误区。

2. 第二步：多组学整合，hdWGCNA 挖掘特征基因（图 3）

发文关键：单细胞找到核心亚群后，通过加权基因共表达网络（hdWGCNA）关联转录组数据，筛选可用于临床转化的特征基因，搭建 “细胞亚群 - 分子特征 - 临床预后” 的桥梁；

研究细节：

模块分析：对恶性细胞进行 hdWGCNA，鉴定 7 个基因模块，其中棕色、黄色模块与 HStem 表型强相关（图 3D）；

特征基因筛选：交集模块核心基因与 HStem/LStem 差异基因，得到 93 个 HStem 特征基因，富集于蛋白质折叠、N - 糖基化生物合成等关键通路（图 3F-H）；

临床验证：基于特征基因计算 HStem 评分，高评分患者总生存期显著缩短（P<0.0001，图 4I），证实分子特征的预后价值；

顶刊加分点：不只是罗列差异基因，而是通过模块分析和生存验证，筛选出有临床意义的核心基因集，为后续路径组学建模提供靶点。

图3

3. 第三步：临床转化落地，路径组学构建可复用预后模型（图 4）

发文关键：将分子特征转化为临床可操作工具，路径组学是连接基础研究与临床应用的核心，也是顶刊青睐的“转化型” 研究方向；

研究细节：

特征提取：80 例 TCGA-UVM 病理切片，整合 ResNet50 深度特征（2048 个）和 CellProfiler 形态学特征（682 个），共 2730 个路径组学特征（图 4A）；

模型构建：通过“相关性分析→单变量 Cox→Boruta 算法” 层层筛选，最终锁定 9 个核心特征，7 种机器学习模型 benchmark 后，Ridge 回归表现最优（C-index=0.81，图 4E），构建 IPS 预后评分；

临床效能：

训练集 1/2/3 年 OS 预测 AUC 达 0.84/0.85/0.87（图 5G），高 / 低 IPS 组生存差异显著（P=0.00011，图 4F）；

验证集 3 年 OS 预测 AUC 高达 0.93（图 5I），仅需常规 H&E 切片即可检测，非侵入性易推广；

顶刊加分点：模型构建过程透明，有特征筛选流程和模型对比，结果可重复，且工具具有直接临床应用价值，解决“预后评估难” 的临床痛点。

图4

4. 第四步：治疗分层，多数据库联合筛选精准药物（图 5）

发文关键：顶刊不仅关注预后，更关注治疗转化，通过药物筛选为高风险患者提供解决方案，提升研究临床价值；

研究细节：

免疫分层：先明确 IPS 分组的免疫表型 —— 高 IPS 肿瘤为 “免疫冷表型”，免疫细胞浸润少，PD-1 治疗响应率低（图 5A-B）；

药物筛选：整合 CMap、CTRP/PRISM、GDSC 三大数据库，预测高 IPS 患者对 4 种药物敏感（IC50 更低）：

ABT-888（PARP 抑制剂）、ATRA（维 A 酸）、AZ628（RAF 激酶抑制剂）、替西罗莫司（mTOR 抑制剂）（图 5F）；

图5

机制契合：药物靶点与 HStem 细胞富集的干细胞特性、MAPK/mTOR 通路高度匹配，确保筛选结果的合理性；

顶刊加分点：药物筛选基于前期机制发现，不是盲目筛选，且药物多为已进入临床的品种，为后续临床试验提供明确方向。

5. 第五步：实验验证，锁定关键靶点闭环机制（图 6）

发文关键：多组学分析后，必须通过体外实验验证核心靶点，增强研究可信度，这是顶刊接收的“硬标准”；

研究细节：

靶点选择：从 46 个 IPS 相关 HStem 特征基因中，锁定 IGFBP7 为关键驱动基因（图 7C）；

功能验证：

球形成实验：敲低 IGFBP7 后，MuM-2B、OCM-1 两种 UVM 细胞系的干细胞特性显著降低（图 6A-B）；

Transwell 实验：细胞迁移和侵袭能力显著减弱（P<0.05，图 6C-E）；

图6

图7

机制意义：IGFBP7 是连接 HStem 细胞、CAF 互作、肿瘤侵袭的核心分子，为靶向治疗提供直接靶点；

顶刊加分点：选择两种细胞系验证，实验设计严谨，明确靶点的功能价值，形成“多组学发现→实验验证” 的闭环。

总结：多组学顶刊发文“黄金法则”

临床导向：从“预后评估、治疗响应、靶点缺乏” 等临床痛点切入，避免纯基础研究；

技术整合：单细胞测序（找核心亚群）+ 转录组（挖分子特征）+ 路径组学（临床转化），多技术交叉验证，提升说服力；

临床转化：不仅要发现机制，还要构建可落地的工具（如 IPS 模型）、筛选可复用的药物、验证可靶向的靶点；

开源优势：选择 0 版面费开源顶刊（如本文《International Journal of Surgery》），降低发表成本，扩大研究影响力；

图表支撑：每个核心结论都有明确图表对应（如 HStem 细胞→图 2，IPS 模型→图 5，IGFBP7 验证→图 8），确保结果可重复。

这篇研究通过“临床问题 - 多组学整合 - 机制验证 - 临床转化” 的完整链条，仅用 11 例单细胞样本 + 80 例临床样本，就实现了 IF=10.3 顶刊开源发表，充分证明 “小样本 + 强逻辑 + 高转化” 是罕见病多组学研究的高效发文路径。

原文DOI: 10.1097/JS9.0000000000004914

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