腹主动脉瘤（AAA）是致命性心血管疾病，主动脉扩张破裂的死亡率极高，但目前尚无有效药物治疗 ——VSMC 从收缩型转为促炎 / 纤维化 / 凋亡型的 “退化” 是 AAA 的核心机制，但其上游调控转录 machinery 的信号通路一直不明。

近日，山东省立医院与奥古斯塔大学 Xiaochun Long 团队联合在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=52.7，转化医学顶刊，开源获取，0 版面费）发表重磅研究：整合单细胞核多组学（snRNA-seq/snATAC-seq）、ChIP-seq 与湿实验验证，首次揭示 MAPK14 通过 “抑制 MYOCD/SRF/CArG 收缩轴 + 激活 RUNX2/MRTFA 退化轴” 驱动 VSMC 退化，同时发现 BCL2 是该轴的新抗凋亡靶标。做心血管疾病机制 / 靶点研究的医生，若想冲击高 IF 顶刊，“多组学整合 + 干湿实验闭环” 是关键，我们可提供从实验设计到论文润色的全流程服务！

文章信息速览

• 原标题：MAPK14 converges on key transcriptional machinery to promote vascular smooth muscle cell degeneration in abdominal aortic aneurysm

• 期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7，转化医学顶刊，开源获取）

• 关键词：腹主动脉瘤（AAA）、血管平滑肌细胞（VSMC）退化、MAPK14、MYOCD/SRF/CArG 轴、单细胞核多组学、ChIP-seq、MRTFA、BCL2、USP10

研究背景与临床痛点

疾病致命性高：AAA 破裂死亡率超 80%，但现有治疗仅靠手术，缺乏延缓疾病进展的药物；

机制缺口：VSMC 退化是 AAA 的核心病理，但上游 “信号通路 - 转录调控” 的关联一直未明确；

靶点空白：传统抗炎 / 抗纤维化靶点疗效有限，亟需基于核心机制的特异性治疗靶点；

技术瓶颈：VSMC 异质性强，传统 bulk 组学难以解析其亚型变化与调控机制。

研究核心亮点

这篇 IF=52.7 顶刊的成功，核心在于 “单细胞核多组学解析异质性 + 多组学整合锁定核心轴 + 湿实验层层验证机制” 的闭环体系。

1. 第一步：VSMC 特异性敲除 MAPK14，显著减轻 AAA 中的 VSMC 退化（图 1）

实验设计：构建 VSMC 特异性 Mapk14 敲除（KO）小鼠（Sm22-Cre/Mapk14f/f/Apoe-/-），经 Ang II 输注 7 天诱导 AAA；

核心结果：

KO 组主动脉中膜 / 外膜厚度、纤维化程度显著降低（图 1a-c）；

VSMC 的 ER 应激（HSPA5、P4HB）、凋亡（cl-CASP3）标志物表达下调（图 1g-j）；

电镜显示 KO 组 VSMC 的线粒体 / ER 结构损伤大幅减轻（图 1k）；

价值：直接证实MAPK14 是 VSMC 退化的关键驱动因子，为靶点干预提供基础。

图1

2. 第二步：snRNA-seq 解析细胞群变化，KO 组收缩型 VSMC 扩增、炎症细胞减少（图 2）

实验：对 KO/WT 小鼠主动脉做 snRNA-seq，解析细胞异质性；

核心结果：

KO 组 VSMC 占比从 17% 升至 30%，成纤维细胞、巨噬细胞等炎症相关细胞占比降低（图 2c）；

VSMC 分群为 “收缩型 SMC1、内皮样 SMC2、纤维化 SMC3”，KO 组 SMC1 占比从 41% 升至 75%，退化型 SMC2/3 占比下降（图 2f）；

功能富集：KO 组 VSMC 中 “收缩分化通路” 上调，“ECM 重塑、炎症、凋亡” 等退化通路下调（图 2g）；

图2

价值：用单细胞分辨率明确 MAPK14 对 VSMC 亚型与细胞微环境的调控作用 —— 这是顶刊青睐的 “异质性解析” 亮点。

3. 第三步：snATAC-seq 揭示表观遗传变化，收缩型 TF 活性升高、退化型 TF 受抑（图 3、4）

实验：snATAC-seq 分析染色质可及性，推断转录因子（TF）活性；

核心结果：

KO 组收缩型 TF（SRF、MEF2C）的 motif 活性升高，退化型 TF（RUNX2、ELF1）活性降低（图 3f-g）；

伪时间分析显示：从收缩型到退化型 VSMC，SRF 活性逐渐降低，RUNX2 活性逐渐升高（图 3h）；

图3

湿实验验证：KO 组 SRF mRNA / 蛋白上调，RUNX2 下调（图 4d-f）；

图4

价值：从表观遗传层面锁定“SRF（促收缩）-RUNX2（促退化）” 为 MAPK14 的核心下游 TF。

4.第四步：多组学整合，锁定 MYOCD/SRF/CArG 轴为收缩型 VSMC 的核心驱动（图 5）

实验：整合 snATAC-seq、SRF ChIP-seq、MYOCD bulk RNA-seq，交叉筛选靶基因；

核心结果：

交叉得到 1943 个 SRF 靶基因，其中 287 个受 MYOCD 诱导，富集于 “肌肉收缩、离子通道” 通路（图 5a-d）；

KO 组 Myocd 基因区域染色质可及性升高，收缩标志物（MYH11、LMOD1）的 mRNA / 蛋白水平上调（图 5g-k）；

图5

价值：建立“MAPK14 缺失→MYOCD/SRF/CArG 轴激活→VSMC 收缩表型维持” 的转录调控链，是顶刊认可的 “多组学整合深度”。

5. 第五步：发现 BCL2 是 MYOCD/SRF/CArG 新靶标，介导 VSMC 抗凋亡（图 6）

实验：sn 数据发现 KO 组 Bcl2 上调，结合报告基因、ChIP 验证其调控机制；

核心结果：

MYOCD/SRF 通过 Bcl2 启动子的 CArG 盒激活其转录（图 6h-j）；

过表达 MYOCD 可减少 H2O2 诱导的 VSMC 凋亡（图 6k-l）；

图6

临床关联：人 AAA 组织中 BCL2、MYOCD 水平显著低于正常主动脉；

价值：将“收缩轴” 的功能从 “维持表型” 扩展到 “抗凋亡”，为 AAA 治疗提供新的抗 VSMC 死亡靶标。

6. 第六步：MAPK14 通过 USP10 稳定 MRTFA，促进 VSMC 退化（图 7）

实验：WB、泛素化实验、PLA 验证 MAPK14 对 MRTFA 的调控；

核心结果：

KO 组 MRTFA 蛋白大幅降低（mRNA 无变化），蛋白酶体抑制剂 MG132 可挽救（图 7g）；

MAPK14 与 MRTFA 物理互作（PLA 验证，图 7i-j），通过上调去泛素酶 USP10 稳定 MRTFA（图 7k-m）；

图7

价值：揭示 MAPK14 调控 MRTFA 的 “翻译后修饰机制”，完善了 “MAPK14-MRTFA” 的退化驱动通路。

总结：多组学 + 干湿闭环，高 IF 顶刊的核心逻辑

山东省立医院与奥古斯塔大学联合团队的这项研究，完美示范了“临床痛点→单细胞多组学解析异质性→多组学整合锁轴→湿实验验证机制→临床关联” 的高IF 顶刊路径：用单细胞核多组学突破VSMC 异质性的技术瓶颈，用多组学交叉锁定核心转录轴，再通过分子、细胞、动物、临床样本的层层验证，确保结果的可靠性与转化价值 —— 这正是高IF 顶刊对 “深度 + 临床意义” 的核心要求。

原文DOI: 10.1038/s41392-025-02540-0