浙大/杭州第一人民医院等联合突破！IF=15.7揭秘MTC预后新范式：多组学整合+机器学习模型，52蛋白分型+20特征预测精准锁定复发高风险患者-特诺科技官方网站

浙大/杭州第一人民医院等联合突破！IF=15.7揭秘MTC预后新范式：多组学整合+机器学习模型，52蛋白分型+20特征预测精准锁定复发高风险患者

来源：特诺科研

甲状腺髓样癌（MTC）是罕见的神经内分泌肿瘤，仅占甲状腺癌的 2% 却贡献 8% 的相关死亡，侵袭性强、淋巴结转移率高（75% 初诊即转移），术后复发率高达 16.3%。但现有预后评估依赖 TNM 分期和 IMTCGS 分级，缺乏整合临床、基因组、蛋白组特征的精准工具，无法满足个体化风险分层需求。

而最近浙江大学/杭州第一人民医院/复旦大学附属肿瘤医院联合在《Nature Communications》（IF=15.7，Nature 子刊，顶刊）发表重磅研究：基于452 例 MTC 患者（482 份样本）的多中心多组学数据（蛋白组 / 泛素组 / 基因组 + 临床信息），首次鉴定出 MTC 关键预后因素，划分 3 种分子亚型，构建整合20 特征（2 临床 + 18 蛋白）的机器学习预后模型，预测复发 AUC 达 0.87，显著优于传统指标。

文章信息速览

原标题：Multi-center multi-omics integration predicts individualized prognosis in medullary thyroid carcinoma
期刊：Nature Communications（IF=15.7，Nature 子刊，生物医学顶刊，开源获取）
关键词：甲状腺髓样癌（MTC）、多中心多组学、预后预测模型、分子亚型、RET 突变、泛素组学、机器学习、复发风险分层

研究核心亮点

这篇 IF=15.7 顶刊的成功，核心在于 “多中心大样本 + 多组学整合 + 亚型划分 + 机器学习模型 + 内外验证” 的闭环体系，5 大步骤完美契合 Nature 子刊对 “创新性 + 可靠性 + 临床转化价值” 的要求，关键结果均严格对应原文图表与数据：

1. 第一步：多中心多组学数据奠基，规模创 MTC 领域之最（图 1）

研究设计：整合 10 家临床中心 452 例 MTC 患者（482 份 FFPE 样本），其中发现集 377 份、独立验证集 105 份，额外纳入 7 份新鲜冰冻样本做泛素组学；

检测维度：12 项临床指标、28 基因 panel 测序、蛋白组学（量化 10,092 个蛋白）、泛素组学（量化 7090 个二甘氨酸修饰位点）；

数据质量：蛋白组学技术重复性高（相关系数 > 0.92），经 Combat 校正后无明显批次效应（图 1b、Supplementary Fig.2）；

价值：解决 MTC 研究 “样本量少、单中心偏倚” 的痛点，为多组学整合提供高质量数据基础 —— 这是顶刊认可的 “研究起

图1

2. 第二步：三维度锁定关键预后因素，种族特异性突变谱首次明确（图 2、3）

临床层面：多因素 Cox 分析确认 IMTCGS 高分级（HR=4.5）、合并乳头状癌（HR=5.6）、淋巴结转移（HR=16.2）是复发独立风险因素（图 2a）；

基因组层面：

中国 MTC 患者突变谱独特：RET 突变率 60%（ germline 17.3%+somatic 69.9%），HRAS 突变率 30%（高于西方人群的 14.8%-17.1%）；

特异性突变分层风险：散发性 MTC 中 RET M918T 突变患者复发风险显著升高（P=0.0013），遗传性 MTC 中 RET S891A 突变是高风险（P=0.0015），RET C634 突变是低风险（图 2b、c）；

泛素组层面：首次揭示 MTC 泛素化景观，E3 泛素连接酶 CUL4B 和 TRIM32 在复发组（SR）中显著下调，且在外部数据集验证（图 3g、h），其调控网络涉及细胞周期、转运通路（图 3i）；

价值：从“临床 - 基因组 - 泛素组” 三维度解析预后机制，明确种族特异性突变特征 —— 这是顶刊青睐的 “深度分层研究”。

图2

图3

3. 第三步：52 蛋白定义 3 种分子亚型，预后差异显著且可重复（图 4、5）

亚型划分：通过 NMF 无监督聚类，基于 52 个高变异蛋白将 MTC 分为 3 种亚型（M1、M2、M3）；

亚型特征：

M2 亚型（最差预后）：5 年无复发生存率（RFS）68.8%，伴 RET M918T 突变富集、肿瘤体积大、淋巴结转移率高，EMT 通路激活（图 4a-c、5a）；

M3 亚型（最佳预后）：5 年 RFS 94.2%，无疾病特异性死亡，神经内分泌标志物（降钙素）高表达，突触传递通路富集（图 4c、5a）；

M1 亚型（中等预后）：代谢通路和免疫浸润评分最高，CD8+T 细胞、树突状细胞浸润丰富（Supplementary Fig.10）；

验证：在独立验证集（P=0.034）和外部 FUSCC 数据集（P=0.017）中，亚型预后差异均稳定重现（图 5b、c）；

图4

图5

价值：基于少量核心蛋白实现精准分型，为个体化治疗提供“分子标签”—— 这是顶刊认可的 “异质性解析亮点”。

4. 第四步：构建整合机器学习模型，预测复发 AUC 达 0.87（图 6）

模型构建：通过遗传算法筛选特征，构建 4 类模型（临床、基因组、蛋白组、整合模型），最终整合 2 项临床特征（性别、淋巴结转移）和 18 个蛋白特征；

预测效能：

独立验证集 AUC=0.87，显著优于临床模型（AUC=0.76）、基因组模型（AUC=0.47）和 IMTCGS 分级（AUC=0.51）；

外部 FUSCC 数据集 AUC=0.77，即使样本类型为新鲜冰冻（发现集为 FFPE），仍保持稳定性能（图 6b）；

核心特征：18 个蛋白中，MELTF、VGF、ITIH1 等与甲状腺癌相关，GDPD1、SELENOI 等富集于醚脂代谢通路（肿瘤增殖关键通路），且受 CDH1、CDKN1A 等核心调控因子调控（图 6d、f）；

价值：从“定性分层” 到 “定量预测”，提供可直接临床应用的预后工具 —— 这是顶刊青睐的 “转化导向创新”。

图6

5. 第五步：挖掘潜在治疗靶点，为复发患者提供新方向（图5f）

靶点筛选：通过药物数据库匹配，结合 Cox 分析，筛选出 12 个与亚型相关的可成药靶点，其中巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）风险评分最高（图5f）；

免疫治疗潜力：M1 亚型免疫检查点（如 CD276）表达高，且免疫浸润丰富，可能对免疫治疗敏感；M2 亚型 EMT 通路激活，可探索抗血管生成或 EMT 抑制剂联合治疗；

价值：为复发高风险患者（M2 亚型、模型高风险组）提供针对性治疗方向 —— 这是顶刊要求的 “研究延伸价值”。

核心发现与临床应用

精准预后分层：术前可通过 RET 突变检测（M918T/S891A）+ 术后 52 蛋白分型 + 整合模型评分，将患者分为高、中、低复发风险，高风险患者需强化术后随访（如缩短复查间隔），低风险患者可减少过度治疗；

个体化治疗决策：M1 亚型患者可探索免疫治疗，M2 亚型可联合靶向 EMT 或醚脂代谢通路的药物，RET C634 突变的遗传性 MTC 患者预后较好，可采用标准手术 + 常规随访；

种族特异性参考：明确中国 MTC 患者 RET C634、HRAS 突变率高的特征，为国内患者提供专属的突变谱参考，避免直接套用西方人群的预后标准；

潜在靶点验证：E3 连接酶 CUL4B/TRIM32 和 MIF 等靶点，为开发 MTC 复发预防药物提供新方向。

总结：

这篇 Nature Communications 顶刊的成功，完美示范了罕见癌研究的 “黄金发文公式”：多中心大样本奠基→多组学整合解析预后机制→核心蛋白定义分子亚型→机器学习构建定量预测模型→内外验证确保普适性→挖掘治疗靶点延伸价值。整个研究从临床痛点出发，既解决了 MTC 预后分层的实际需求，又提供了可重复、可转化的研究框架，同时满足顶刊对 “数据规模、科学深度、临床价值” 的三重要求。