免疫检查点阻断（ICB）是癌症治疗的 “利器”，但 BMJ 子刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（IF=10.6）最新研究显示，高达 25% 的患者会出现免疫相关结肠炎（irColitis），严重者需停药。南方医科大学珠江医院、南方医院团队通过单细胞多组学技术，首次锁定irColitis 的核心致病细胞 ——IFNG+IL17+CD4+ T 细胞，并揭示巨噬细胞分泌的IL-23 与 CXCL9/10 是其 “推手”，为 ICB 治疗“保疗效、控副作用” 提供了精准方案！

文章信息速览

• 原标题：Single-cell multiomics reveals macrophage-derived IL-23 and CXCL9/10 drive pathogenic IFNG+IL17+ T cells in immunotherapy-related colitis

• 期刊：Journal for ImmunoTherapy of Cancer（BMJ 子刊，IF=10.6）

• 关键词：免疫检查点阻断（ICB）、免疫相关结肠炎（irColitis）、单细胞多组学、IFNG+IL17+CD4+ T 细胞、IL-23、CXCL9/10、巨噬细胞

研究目的

ICB 相关 irColitis 是临床亟待解决的 “痛点”：传统激素治疗应答率低，且可能削弱抗癌效果。本研究旨在：

用单细胞多组学解析 irColitis 肠道微环境的细胞异质性，锁定核心致病细胞；

阐明致病细胞的分化与调控机制；

验证靶向干预的疗效及对 ICB 抗肿瘤作用的影响。

核心研究亮点

1. 单细胞多组学锁定 irColitis 特异性致病 T 细胞（图 1-2）

大样本细胞图谱：分析 180 份样本的 868,138 个单细胞，注释出 12 类核心细胞群，其中IFNG+IL17+CD4+ T 细胞在 irColitis 组织中占比达 18.7%，而正常组织 / 溃疡性结肠炎组织中不足 3%（图 1J-K），且该细胞同时表达 Th1（IFNG）、Th17（IL17A）特征基因（图 2A）。

分化起源：细胞速度与拟时序分析证实，该致病细胞由肠道组织驻留记忆 T 细胞（TRM）分化而来，分化中干细胞标志物（IL7R、TCF7）下调，炎症因子表达升高（图 2F-H）；小鼠模型中，TRM 细胞比例显著降低（图 2E），印证临床结果。

3. CXCL9/10-CXCR3 轴介导巨噬细胞 - 致病 T 细胞通讯（图 4-5）

细胞通讯网络：CellChat 分析显示，irColitis 中巨噬细胞与 IFNG+IL17+CD4+ T 细胞的 CXCL9/10-CXCR3 信号强度是正常组织的 5 倍（图 4F-G），空间转录组证实二者在病灶共定位（图 4L-M）。

图4

功能验证：阻断 CXCL9/10 或 CXCR3 后，小鼠结肠炎症缓解（图 5B-C），IFNG+IL17+CD4+ T 细胞比例降低 38%，且仅抑制 IFN-γ 表达（图 5F），明确该轴调控致病细胞的 IFN-γ 分泌。

图5

4. 巨噬细胞是核心调控枢纽，靶向耗竭安全有效（图 6）

巨噬细胞亚群特征：irColitis 中促炎性 M0 样巨噬细胞（Macrophage 1）占比从 12% 升至 35%，该亚群高表达 CXCL9、CXCL10 及 IL23A，糖酵解活性异常升高（图 6C-E、H）。

耗竭实验：氯膦酸脂质体耗竭巨噬细胞后，小鼠 DAI 评分降至 1.0（图 6J），肠道 CXCL9/10、IL23A 表达下降 50%，IFNG+IL17+CD4+ T 细胞比例同步降低（图 6L）。

图6

安全性验证：结直肠癌 ICB 应答患者肿瘤组织中，IFNG+IL17+CD4+ T 细胞比例与治疗应答无关（图 7D-I）；且肿瘤中 IL23A 表达远低于 irColitis 组织（图 6N），提示靶向巨噬细胞不影响 ICB 疗效。

图7

5. IL-23 与 CXCL9/10 协同驱动致病细胞分化（图 5）

体外机制：IL-23 促进 Th17 前体细胞增殖（CFSE 增殖指数升 2.3 倍），CXCL9/10 驱动其向 IFNG+IL17 + 双阳性细胞分化（图 6N）；联合阻断 IL-23 与 CXCR3，较单一阻断更显著降低致病细胞比例（65% vs 38%-42%），小鼠 DAI 进一步下降（图 5S）。

核心机制闭环

ICB 激活肠道免疫后，促炎性巨噬细胞分泌 IL-23（促进 TRM 分化为致病性 Th17）与 CXCL9/10（驱动 Th17 表达 IFN-γ），最终形成 IFNG+IL17+CD4+ T 细胞引发炎症；靶向巨噬细胞、IL-23 或 CXCL9/10-CXCR3 轴，可在抑制 irColitis 的同时保留 ICB 的抗癌效果（图 5T）。

这篇研究的多组学设计精准踩中科研热点 + 逻辑闭环：

从选题角度，锚定 “免疫治疗相关结肠炎（irColitis）” 这一临床刚需方向，同时聚焦 “IFNG+IL17+CD4+ T 细胞 + 巨噬细胞” 这两个当前免疫领域的热点细胞群，既解决临床痛点，又贴合领域研究趋势；

从技术组合看，“单细胞 RNA-seq+TCR 测序 + 空间转录组” 的多组学搭配，既用单细胞解析细胞异质性，又通过TCR 测序明确致病细胞的抗原特异性，再用空间转录组补全细胞的 “位置 - 功能” 关联，技术链完整且层层递进；更巧妙的是，后续用 “抗体阻断 + 巨噬细胞耗竭” 的体内实验验证组学发现，让 “组学筛选 - 功能验证” 形成闭环，避免了纯组学研究的 “空泛” 问题。

从可复现性来说，研究中部分单细胞数据可通过公共数据库获取，核心验证实验（流式、qPCR、抗体阻断）是常规实验室能开展的技术，哪怕没有组学平台的课题组，也能借鉴 “公共组学数据+ 小样本功能验证” 的思路，降低了研究门槛。

这种“临床问题→多组学筛靶标→体内外功能验证” 的多组学范式，既容易产出高分成果，又具备临床转化潜力，非常适合想做 “从组学到功能” 研究的团队参考。

原文DOI： 10.1136/jitc-2025-011959

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