低剂量计算机断层扫描（LDCT）是肺癌早筛的核心手段，但高假阳性率常引发过度诊疗。近日，国家癌症中心团队在《Molecular Biomedicine》（IF=10.1）发表多中心队列研究，首次构建基于 piR-hsa-8393202 和 piR-hsa-8429916 的双 piRNA 诊断模型，不仅对早期肺腺癌（LUAD）诊断 AUC 达 0.918，还能精准区分 LDCT 检出的不确定肺结节良恶性，为肺癌早筛提供了兼具特异性与可及性的分子辅助工具！

文章信息速览

• 原标题：Identification of PIWI-interacting RNAs based models for lung adenocarcinoma early detection: a multicenter cohort study

• 期刊：Molecular Biomedicine（IF=10.1）

• 关键词：肺腺癌、PIWI-interacting RNAs（piRNAs）、液体活检、早诊标志物、不确定肺结节、多中心队列、机器学习

研究目的

针对 LDCT 肺癌筛查假阳性率高、传统血清标志物诊断效能不足的临床痛点，本研究旨在：

筛选肺腺癌组织与血清中一致性高表达的肿瘤源性 piRNA 标志物；

构建并验证基于 piRNA 的机器学习诊断模型，提升早期肺腺癌检出精度；

探索该模型对 LDCT 检出不确定肺结节的良恶性分层价值。

核心研究亮点

1. 多维度筛选锁定双核心 piRNA 标志物（图 2、图 3）

公共数据库挖掘：整合 GEO 数据库 48 对 LUAD 组织 / 癌旁样本及 9 例血清样本的 piRNA 表达谱，筛选出 55 个组织与血清共上调的 piRNA（图 2d），经严格阈值过滤得到 10 个候选分子（图 2e-g）。

 图2

院内队列验证：在 48 对 LUAD 组织和 48 例血清样本中验证发现，仅piR-hsa-8393202和piR-hsa-8429916在组织与血清中均显著高表达（图 3a、c），且组织层面 AUC 分别达 0.829 和 0.787，血清层面 AUC 达 0.834 和 0.674（图 3b、d），具备肿瘤源性和临床诊断潜力。

图3

2. 双 piRNA 机器学习模型实现早期肺腺癌精准诊断（图 4）

模型构建与优化：基于国家癌症中心 1028 例样本（711 例 LUAD、72 例良性结节、245 例健康对照），对比 9 种机器学习算法，最终选定随机森林模型，其诊断准确性（0.826）和 AUC 均优于其他算法（图 4c）。

多队列验证效能：

训练集对早期 LUAD（0-II 期）诊断 AUC 达 0.923，灵敏度 78.1%、特异性 91.9%（图 4f）；

内部验证集 AUC 为 0.871，外部多中心验证集 AUC 达 0.865（图 4g、h）；

对原位腺癌诊断 AUC 高达 0.907，显著优于 CEA、CYFRA21-1 等传统标志物（图 4i-k）。

模型可解释性：SHAP 分析显示，piR-hsa-8429916 是核心贡献因子，年龄、性别对诊断结果影响极小（图 4e）。

图4

3. 双 piRNA 模型实现不确定肺结节精准分层（图 5、图 6）

结节分层模型构建：纳入 350 例 LDCT 检出肺结节患者，结合双 piRNA、年龄、性别及 CEA 构建分类模型，十折交叉验证 AUC 达 0.885（图 5b）。

多亚组验证性能：

训练集区分良恶性结节 AUC 为 0.885，灵敏度 77.5%、特异性 84.1%，显著优于 CEA（AUC=0.573）（图 5f）；

图5

外部验证集 AUC 为 0.842，对混合磨玻璃结节诊断 AUC 达 0.906，远高于传统标志物（图 6c）；

对≤0.8cm 小结节仍保持 0.796 的 AUC，解决了小病灶良恶性难辨的临床难题（图 6b）。

图6

4. 功能验证证实标志物的肿瘤源性与促癌作用（图 7）

肿瘤源性验证：48 例 LUAD 患者术后血清中双 piRNA 水平较术前显著下降（图 7d、e），且血清表达量与肿瘤体积正相关（图 7h、i）；LUAD 细胞系及培养上清中双 piRNA 表达量显著高于正常支气管上皮细胞（图 7j-m），证实其为肿瘤细胞主动分泌的循环标志物。

图7

促癌功能验证：敲低双 piRNA 可显著抑制 LUAD 细胞增殖并促进凋亡，提示其不仅是诊断标志物，还参与肿瘤发生发展的关键通路。

这篇研究从选题角度，锚定“肺癌早筛分子辅助诊断” 这一临床刚需，避开已饱和的 miRNA、lncRNA 领域，聚焦piRNA 这一新兴非编码RNA 类型，既填补了领域空白，又具备独特的临床转化优势；

从技术组合看，采用 “公共数据库挖掘→院内队列验证→多中心大样本模型构建→细胞功能实验” 的四层递进策略，先通过公共组学数据缩小候选范围，再用临床样本完成标志物筛选与模型验证，最后用细胞实验明确生物学功能，实现了 “筛靶标 - 建模型 - 证机制” 的完整逻辑链；

从创新点来说，将piRNA 与机器学习结合，不仅提升了诊断模型的效能，还通过 SHAP 分析实现模型可解释性，同时拓展至肺结节分层场景，让单一标志物具备 “早诊 + 分层” 双重临床价值；

从可复现性来看，研究依赖的 RT-qPCR 技术为常规实验室标配，机器学习模型基于开源R 包构建，且部分数据来自公共数据库，课题组无需高端组学平台即可借鉴该 “公共数据初筛+ 小样本验证+ 大样本建模” 的低成本研究思路。

原文 DOI：10.1186/s43556-025-00368-2

专注期刊投稿、发表十年，任何投稿、写作难题欢迎咨询！