食管癌是全球高发的“致命癌种”—— 发病率排第 7、死亡率排第 6，5 年生存率不足20%，肿瘤异质性高导致治疗响应参差不齐！近日，成都医学院、南部县人民医院刘华、杨静团队在《International Journal of Surgery》（IF=10.3，外科顶刊）发表重磅成果：首次整合微生物组、转录组、甲基化等多组学数据，将食管癌分为C1、C2 两个微生物组相关亚型，明确C1 亚型对化疗/ EGFR 抑制剂敏感，C2 亚型为“免疫热肿瘤”，STAT3 抑制剂 + PD-L1 抗体联合治疗可显著增效！

文章信息速览

• 原标题：Multi-Omics Analysis Reveals Microbiome-Associated Subtypes of Esophageal Cancer with Distinct Immune Profiles and Therapeutic Responses

• 期刊：International Journal of Surgery（IF=10.3）

• 关键词：食管癌、微生物组、多组学、分子亚型、免疫治疗、靶向治疗、STAT3抑制剂、EGFR抑制剂

研究背景与临床痛点

食管癌治疗的“三大难题” 亟待突破：

预后极差：5 年生存率不足 20%，晚期患者缺乏有效治疗方案，精准分层工具缺失；

异质性高：不同患者对化疗、免疫治疗响应差异大，“一刀切” 治疗效果不佳；

机制模糊：肿瘤微生物组在食管癌中的作用尚未明确，缺乏“微生物组 - 免疫 - 治疗响应” 的完整关联；

研究核心亮点：

第一步：微生物组先验，发现肿瘤与正常正常组织的菌群差异（图 1）

研究先从微生物组切入，对比食管癌组织与正常组织的菌群组成：

核心发现：肿瘤组织中变形菌门（93.5% vs 正常组织 87.1%）和假单胞菌属（83.4% vs 正常组织 75.3%）显著富集，而放线菌门（3.5% vs 正常组织 9.1%）减少（图 1A-L）；

临床关联：假单胞菌属丰度与性别、年龄、肿瘤分期、组织学亚型相关（男性、高龄、晚期患者丰度更高）；

图1

医生发文启示：微生物组可作为“切入点”，先明确疾病与正常组织的差异特征，为后续多组学整合奠定基础，顶刊青睐这种 “表型 - 分子” 的递进逻辑。

第二步：多组学共识聚类，锁定 2 个稳定亚型（图 2）

整合 TCGA-ESCA 队列的转录组（mRNA/lncRNA/miRNA）、甲基化、突变组、微生物组数据，通过 10 种聚类算法共识分析：

亚型鉴定：最优聚类数为 2（C1、C2），轮廓分析验证聚类稳定性（图 2B），10 种算法结果一致（图 2C）；

亚型特征：C1 亚型高表达特定 RNA 和 DNA 甲基化，C2 亚型高 TMB + 假单胞菌富集（图 2D）；

预后差异：C1 亚型总生存期显著优于 C2 亚型（P=0.009，图 2E）；

图2

医生发文启示：多算法共识聚类 + 多组学整合是提升分型稳定性的关键，顶刊重视分型的 “可重复性”，避免单一算法或单一组学的局限性。

第三步：亚型深度刻画，解析临床 + 免疫 + 微生物特征（图 3-4）

全面对比两个亚型的临床、免疫、微生物、突变特征：

临床特征：C2 亚型更具侵袭性 —— 高龄患者占比 60%（C1 仅 26%）、晚期（III/IV 期）占比 52%（C1 仅 32%）、淋巴结转移率 69%（C1 仅 44%），且 100% 为腺癌（C1 含 14% 腺癌）（图 3A-H）；

免疫特征：C2 为 “免疫热肿瘤”—— 富集效应记忆 CD4+T 细胞、Treg、M2 巨噬细胞，免疫 / 基质评分更高；C1 为 “免疫冷肿瘤”—— 富集 Th1 细胞、树突状细胞（图 3I-J）；

图3

微生物特征：C1 富集伯克霍尔德菌、哈氏弧菌等，C2 富集假单胞菌属（假单胞菌地中海亚种、维罗尼假单胞菌等）；

突变特征：C2 亚型 TMB 更高（P=2.66e-09），TP53 突变率 77%（C1 为 88%），富集 TTN、MUC16 突变；C1 亚型特有 NFE2L2、NOTCH3 突变（图 4A-C）；

图4

医生发文启示：亚型刻画需“多维度交叉验证”，结合临床预后、免疫微环境、微生物、突变特征，让分型更具临床意义和分子基础。

第四步：治疗响应预测，明确亚型特异性治疗方向（图 5）

通过 TIDE 算法和药物敏感性分析，锁定各亚型治疗靶点：

免疫治疗：C2 亚型 TIDE 评分低（P<0.0001）、T 细胞排除评分低，免疫治疗预测响应率 67%（C1 仅 27%）（图 5A-E）；

化疗 / 靶向治疗：C1 亚型对顺铂、吉西他滨、依托泊苷等化疗药，以及阿法替尼、吉非替尼等 EGFR 抑制剂更敏感（IC50 更低，图 5F-G）；

图5

医生发文启示：分型的核心价值是“指导治疗”，顶刊必看 “分型与治疗响应” 的关联，需通过数据库预测 + 后续实验验证，形成 “分型 - 治疗” 的逻辑链。

第五步：机制 + 体内外验证，敲定联合治疗策略（图 6-7）

通过细胞 + 动物实验，验证亚型特异性治疗机制与联合方案：

免疫治疗机制（C2 亚型）：

细胞实验：C2 亚型细胞（OE33）PD-L1 表达更高，PD-L1 抗体（阿替利珠单抗）可诱导凋亡；STAT3 抑制剂（Stattic）+PD-L1 抗体联合治疗，可进一步增强凋亡、下调 PD-L1、抑制 EMT 和侵袭迁移（图6B-G）；

动物实验：C2 亚型移植瘤对 PD-L1 抗体响应更显著，肿瘤生长抑制率更高（图 6D）；

靶向治疗机制（C1 亚型）：

图6

分子验证：C1 亚型细胞（OE21）富集 Rap1 信号通路和糖酵解相关蛋白（HK2、PKM2）（图 7A-B）；

功能实验：EGFR 抑制剂（吉非替尼）+ 糖酵解抑制剂（2-DG）联合治疗，可显著抑制 C1 亚型细胞集落形成（抑制率达 75%，图7C）；

图7

医生发文启示：机制研究需“聚焦核心通路 + 联合治疗验证”，兼顾基因特征与药物效果，细胞实验（基因 / 药物干预）+ 动物实验（体内疗效）是顶刊认可的 “金标准”。

临床价值：

• 对临床医生：① 快速分层患者：通过微生物组 + 多组学特征，将患者分为 C1/C2 亚型，精准匹配治疗方案；② 治疗决策：C1 亚型优先选择化疗 + EGFR 抑制剂 / 糖酵解抑制剂，C2 亚型优先免疫治疗 + STAT3 抑制剂；③ 预后评估：C2 亚型预后差，需加强随访监测；

• 对科研人员：① 建立 “微生物组 - 多组学 - 亚型 - 治疗” 的研究范式；② 揭示假单胞菌 - STAT3 - 免疫微环境的互作网络，为后续机制研究提供靶点；

• 对患者：打破“一刀切” 治疗，C1 亚型患者避免无效免疫治疗，C2 亚型患者通过联合治疗提升响应率，延长生存期。

原文 DOI：10.1097/JS9.0000000000004503

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