随着人口老龄化加剧， cardiometabolic疾病（CMD，含心血管病、2 型糖尿病）与癌症共病已成为全球健康难题 —— 患者死亡率显著升高，却缺乏对疾病发展轨迹的精准认知和预测工具！近日，上海交通大学医学院公共卫生学院团队联合丽水市人民医院曾春来团队在《Nature Communications》（顶刊，IF=15.7，0 版面费）发表重磅成果：通过多组学（基因组 + 代谢组 + prote 组）整合+ 多状态模型分析 429,555 名 UK Biobank 参与者（中位随访15 年）,首次系统揭示CMD - 癌症共病的动态发展轨迹，发现“CMD 先发病” 比 “癌症先发病” 死亡率高1%-2%，且prote 组评分（Prot-Score）预测疾病轨迹性能最优，10 年AUC 最高达 0.90！

文章信息速览

• 原标题：Multiomics insight into disease trajectories of cardiometabolic diseases and cancer

• 期刊：Nature Communications（IF=15.7）

• 关键词：cardiometabolic疾病（CMD）、癌症、共病、多组学、基因组、代谢组、蛋白质组（Prote组）、多状态模型、机器学习、疾病轨迹预测

研究背景与临床痛点

CMD 与癌症共病是老龄化社会的 “健康杀手”：

共病率高、死亡率飙升：30%-50% 癌症幸存者合并 CMD，共病患者比健康人群死亡率高 28%-33%，比单一疾病患者高 11%-23%，平均寿命损失 2.4-5.3 年（图 2b）；

轨迹模糊：临床仅关注单一疾病治疗，缺乏对“健康→单一疾病→共病→死亡” 全轨迹的动态分析，且共病发生时序（CMD 先 vs 癌症先）对预后的影响不明；

预测不足：传统临床 / 生活方式模型难以精准预测长期疾病轨迹，多组学在共病轨迹中的应用尚未突破。

研究核心亮点：

这篇顶刊的精髓在于“大队列 + 多模型 + 多组学 + 临床转化”，5 个核心步骤完美契合医生发文逻辑，每个步骤均关联关键图号与核心结果：

一：42 万人大队列+ 多状态模型，描绘9 类共病动态轨迹（图 1-2）

研究纳入 429,555 名基线无 CMD / 癌症的参与者，中位随访 14.5 年，通过多状态模型系统分析 9 类疾病过渡轨迹（图 1）：

图1

核心发现：15,088 人发展为 CMD - 癌症共病，共病患者 5 年死亡率显著升高，且 “CMD→癌症→死亡”（Transition VIII）比 “癌症→CMD→死亡”（Transition IX）风险高 36.1% vs 31.7%（图 2a）；

关键数据：单一 CMD 患者 11.9% 进展为癌症，单一癌症患者 13.0% 进展为 CMD，共病发生高峰在首次诊断后 5 年左右（图 2a）；

图2

医生发文启示：大样本队列 + 创新分析模型（如多状态模型）是顶刊 “敲门砖”，能精准捕捉疾病动态过渡，突破传统横断面研究局限。

二：亚型与时序分层，锁定高风险人群（图 3）

进一步按疾病亚型、严重程度分层分析：

癌症亚型：胰腺癌、肝癌等低生存率癌症患者，72% 直接死亡，25% 后续发展为 CMD（图 S3）；高生存率癌症（前列腺癌、皮肤癌）患者 18% 进展为 CMD；

CMD 严重程度：严重 CMD（≥3 个风险因素）+ 恶性肿瘤亚组中，“CMD→癌症” 共病死亡率比 “癌症→CMD” 高 9%（图 3e）；

时序差异：良性 / 原位肿瘤亚组中 “CMD 先发病” 预后略好，而恶性肿瘤亚组中 “CMD 先发病” 预后更差（图 3a-b）；

图3

医生发文启示：分层分析能挖掘“高风险亚群”，提升研究临床针对性，是顶刊青睐的深度分析维度。

三：多组学签名，揭秘共病分子机制（图 4）

整合基因组（37 万 + 样本）、代谢组（23 万 + 样本）、Prote 组（4.4 万 + 样本）数据，鉴定共病相关分子签名：

基因组：CMD 多基因风险评分（PRS-CMD）与 CMD 发病、共病显著相关，但预测效能温和；

代谢组：甘油三酯、磷脂代谢标志物在 9 类轨迹中均呈强正相关，葡萄糖、糖蛋白乙酰化与共病及死亡密切相关（图 4a）；

Prote 组：GDF15 与 7 类轨迹强相关（剂量依赖效应），PRAP1 关联 CMD 进展为癌症，KLK3 关联癌症进展为 CMD（图 4a）；

图4

通路机制：炎症相关通路（细胞因子 - 受体互作、PI3K-Akt、NF-κB）在 “癌症→CMD”“共病→死亡” 轨迹中显著激活；

医生发文启示：多组学整合需突出“共享 / 特异性标志物”，结合通路分析，从分子层面解释疾病机制，提升研究深度。

四：机器学习构建预测模型，Prote 组评分性能最优（图 5-6）

采用 LASSO 回归 + 10 折交叉验证，构建 3 类组学评分与联合评分：

性能对比：Prot-Score 预测效能碾压基因组（Gen-Score）、代谢组（Met-Score）及传统临床 / 生活方式模型，10 年预测 “CMD→死亡”AUC 达 0.90，“共病→死亡”AUC 达 0.88-0.82（图 6）；

核心预测因子：磷脂 / 总脂比值、葡萄糖、GDF15、WFDC2 等是高频入选标志物（图 5b）；

外部验证：美国 HRS 队列（8418 人）验证了疾病过渡模式的一致性，敏感性分析显示排除皮肤癌、不同地区人群后，Prot-Score 性能仍稳定；

图5

图6

医生发文启示：预测模型需经过“特征筛选→超参数调优→多数据集验证→性能对比”，突出新模型的优势，是临床转化的关键。

五：临床转化价值，从风险分层到精准干预（图 2-6）

Prot-Score 可直接应用于临床：

风险分层：通过评分可提前 10-15 年识别 “健康→单一疾病→共病” 高风险人群，尤其是严重 CMD + 恶性肿瘤潜在人群；

干预指导：针对 GDF15、甘油三酯等核心标志物，可制定靶向干预策略；癌症幸存者需重点监测心血管健康（5 年内为共病高发期）；

医生发文启示：研究终点要落地临床应用，突出“风险分层工具”“干预靶点” 等转化价值，是顶刊评估研究意义的核心标准。

临床价值：多维度赋能健康管理

• 对临床医生：① Prot-Score 可作为常规评估工具，精准预测患者 10-15 年 CMD / 癌症 / 共病风险；② 明确 “CMD 先发病” 共病患者需强化随访，低生存率癌症患者需同步防控 CMD；

• 对科研人员：① 建立 “大队列 + 多状态模型 + 多组学” 的共病研究范式；② 揭示炎症通路是共病核心机制，为靶向药物研发提供依据；

• 对公共卫生：为老龄化社会共病防控提供数据支撑，可针对性制定高风险人群筛查与干预策略。

原文DOI: 10.1038/s41467-025-67510-0

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