胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，中位生存期不足2 年，现有放化疗方案疗效有限，肿瘤代谢异质性是导致治疗抵抗和复发的核心原因。然而，目前缺乏基于代谢特征的临床可行分型及针对性治疗策略。

近日，首都医科大学天坛医院、北京神经外科研究所团队联合 CGGA（中国脑胶质瘤基因组图谱）网络，在神经肿瘤领域顶刊《Neuro-Oncology》（IF=13.4，开源获取）发表重磅研究：通过整合TCGA、CGGA、CPTAC 三大数据库的多组学数据，首次定义IDH 野生型 GBM 的3 个代谢亚型（M1、M2、M3），揭示其distinct 基因组特征、预后差异及免疫微环境特点，其中高危M3 亚型对3 类代谢抑制剂高度敏感，为GBM 精准分层治疗提供了从分型到靶点的完整解决方案！

文章信息速览

• 原标题：Metabolic Profiling Defines Glioblastoma Subtypes with Distinct Prognoses and Therapeutic Vulnerabilities

• 期刊：Neuro-Oncology（IF=13.4，神经肿瘤领域顶刊，中科院 1 区 Top）

• 关键词：胶质母细胞瘤（GBM）、代谢分型、IDH 野生型、预后标志物、代谢抑制剂、CGGA 数据库、患者来源细胞（PDC）模型

核心创新

① 分型突破：首次基于多组学（转录组 + 代谢组 + 蛋白质组 + 表观组）定义 3 个稳定的 GBM 代谢亚型（M1、M2、M3），跨 TCGA、CGGA、CPTAC 队列验证，可覆盖所有 IDH 野生型 GBM 患者；

② 预后差异：亚型预后分层显著 ——M2（线粒体代谢 + 细胞周期富集）预后最佳，M1（突触信号 + 氨基酸代谢富集）居中，M3（缺氧 + 免疫紊乱 + 多代谢通路激活）预后最差（图 1G）；

③ 微环境特征：M3 亚型呈现 “免疫激活 + 免疫抑制” 共存的独特微环境（高免疫浸润 + 高免疫检查点表达 + TCR 多样性增加）（图 3）；

④ 干预落地：M3 亚型对 3 类代谢抑制剂（糖胺聚糖降解抑制剂 M-31850、烟酰胺代谢抑制剂 FK866、维 A 酸代谢抑制剂 Talarozole）高度敏感，体内外实验证实可显著抑制肿瘤生长、延长生存期（图 6）。

研究背景与临床痛点

治疗困境：GBM 恶性程度极高，术后放化疗易耐药，中位生存期＜2 年，5 年生存率不足 5%；

分型局限：现有分子分型（如经典型、间充质型、前神经型）未充分体现代谢异质性，无法指导代谢靶向治疗；

靶点缺失：GBM 代谢可塑性强，但缺乏 “代谢特征 - 治疗靶点” 的精准对应关系；

转化瓶颈：多数潜在靶点缺乏体内外验证，难以快速推进临床应用。

研究核心亮点

这篇顶刊研究的核心优势的是“多组学整合 + 跨队列验证 + PDC 模型复现 + 靶向干预落地”，完美契合神经肿瘤顶刊对 “临床意义 + 机制深度 + 转化价值” 的要求，5 大核心步骤层层递进：

1. 第一步：多组学整合，定义 3 个稳定代谢亚型（图 1）

研究设计：以TCGA 队列（139 例 IDH-wt GBM）为发现集，基于预后相关代谢基因进行共识聚类，筛选出 3 个代谢亚型（M1、M2、M3）；

核心验证：① 跨 CGGA（361 例）、CPTAC（92 例）队列验证，亚型一致性高（IGP 统计证实 reproducibility）；② PCA 分析显示各亚型转录组特征显著分离（图 1C）；③ 与既往转录组分型存在关联（M3 富集间充质型，M1/M2 分别富集神经元型 / 线粒体型，图 1D）；

预后价值：Kaplan-Meier 分析显示，M2 亚型预后最佳（中位 OS 最长），M3 最差（图 1G），多因素 Cox 回归证实亚型是独立预后因素。

图1

2. 第二步：亚型特征解析，基因组 + 表观 + 免疫 + 代谢全方位刻画（图 2-4）

基因组特征（图2A）：① M2 亚型富集 MDM4、PIK3C2B 扩增，CDKN2A/RB1 缺失；② M3 亚型富集 MET 及细胞黏附基因（PODXL、LAMB4）扩增；

表观组特征（图2F-G）：① M1 亚型低甲基化基因富集突触信号通路；② M2 富集细胞周期 / DNA 修复通路；③ M3 富集免疫应答 / 血管生成通路；

免疫微环境特征（图3）：① M3 亚型免疫 / 基质评分最高，肿瘤纯度最低，富集巨噬细胞、粒细胞（CIBERSORTx）；② 同时高表达免疫检查点（CD274、HAVCR2）与效应分子（GZMA、PRF1），呈现 “免疫激活 + 抑制” 共存状态；③ TCR 多样性显著高于其他亚型（图 3C-D）；

代谢特征（图4）：① M1：氨基酸代谢（牛磺酸 / 多巴胺生物合成）富集；② M2：线粒体代谢（三羧酸循环）、同型半胱氨酸生物合成富集；③ M3：多代谢通路激活（糖、脂、核苷酸、维生素代谢），代谢物水平证实其特征（如色氨酸 / 苯丙氨酸衍生物升高，图 4B）。

图2

图3

图4

3. 第三步：PDC 模型验证，亚型特征可忠实复现（图 5）

模型应用：将代谢分型体系应用于79 例 GBM 患者来源细胞（PDC），成功分为 3 个亚型；

特征复现：① 转录组 / 代谢组特征与临床样本一致（M2 高细胞周期富集，M3 高缺氧 / 免疫通路富集，图 5C-G）；② 代谢物检测证实亚型特异性代谢谱（M1 高牛磺酸，M2 高三酰甘油，M3 高组氨酸 - 组氨酸、生物素酰胺，图 5H）；

图5

意义：为后续靶向药物筛选提供了临床相关性强的体外模型。

4. 第四步：靶向筛选，M3 亚型 3 类代谢抑制剂敏感（图6）

靶点选择：基于M3 亚型高富集的代谢通路，筛选 3 类抑制剂：① M-31850（糖胺聚糖降解抑制剂，靶向 HEX）；② FK866（烟酰胺代谢抑制剂，靶向 NAMPT）；③ Talarozole（维 A 酸代谢抑制剂，靶向 CYP26）；

体外验证：① M3 PDC 对 3 类抑制剂 IC50 显著低于 M1/M2（图 6D）；② 诱导 M3 细胞凋亡增加，球形成能力下降（图 6E-F）；③ 证实靶点抑制效应（NAD + 水平降低、β- 己糖胺酶活性下降、维 A 酸浓度升高）；

体内验证：intracranial 异种移植模型中，3 类抑制剂均显著抑制 M3 亚型肿瘤生长（生物发光成像，图 6G-H），延长小鼠生存期（图 6I），对 M1/M2 无显著效果。

图6

5. 第五步：跨队列确认，分型体系临床实用性强

优势：相比既往通路分型，该代谢分型可覆盖所有IDH-wt GBM 患者，且在 CGGA 不同队列（微阵列 / RNA-seq）中均能有效分层预后；

临床关联：无年龄/ 性别 / MGMT 启动子甲基化相关性，是独立预后因素，可用于患者风险分层。

临床价值与应用前景

1. 对临床医生

风险分层：通过代谢亚型检测（基于转录组/ 代谢组），快速区分 M2（低危）、M1（中危）、M3（高危）患者，优化治疗决策；

精准治疗：对M3 高危患者，可联合代谢抑制剂（如 FK866）与常规放化疗，提升疗效；

疗效监测：可通过代谢物水平（如牛磺酸、色氨酸衍生物）监测治疗响应。

2. 对科研人员

提供“多组学 - 临床样本 - PDC 模型 - 体内验证” 的完整研究范式，为其他肿瘤代谢分型提供参考；

揭示M3 亚型 “代谢 - 免疫” 交叉调控机制，为免疫联合代谢靶向治疗提供新思路；

基于CGGA 本土数据库，为中国 GBM 患者的精准治疗提供数据支撑。

3. 对患者与产业

患者：M3 高危患者获得针对性治疗方案，有望延长生存期，降低治疗毒性；

产业转化：3 类抑制剂中部分已进入临床研究（如 FK866），可快速推进 GBM 亚型特异性临床试验；为代谢靶点新药开发提供明确方向。

总结：代谢分型引领GBM 精准治疗进入 “亚型导向” 时代

首都医科大学天坛医院团队联合CGGA 网络的这项研究，以多组学整合为基础，首次定义了 IDH 野生型 GBM 的 3 个代谢亚型，系统阐明其基因组、表观组、免疫微环境及代谢特征，明确了各亚型的预后差异与治疗 vulnerabilities。尤其值得关注的是，高危 M3 亚型对 3 类代谢抑制剂的敏感性，为临床转化提供了直接靶点。

研究的成功不仅填补了GBM 代谢分型的空白，更构建了 “分型 - 靶点 - 药物”的完整转化链条，其跨队列验证与 PDC 模型复现确保了临床实用性。对于神经肿瘤领域研究者而言，该研究的“多组学整合 + 临床样本 - PDC - 体内模型验证” 思路，是冲刺顶刊的黄金模板；对于临床医生，代谢分型将成为 GBM 患者风险分层与精准治疗的重要工具。

原文DOI: 10.1093/neuonc/noaf294