急性心肌梗死（AMI）多支血管病变患者接受完全血运重建后，仍有 20% 左右会出现心力衰竭、心源性死亡等不良结局，心肌缺血再灌注（MI/R）损伤是核心诱因，但潜在机制与精准干预靶点一直未被明确。

近日，由北京安贞医院、首都医科大学等多中心联合团队在《Cell Reports Medicine》（IF=10.6，医学顶刊，开源获取）发表重磅研究：通过多中心临床队列、大动物模型、多组学分析及细胞实验，首次证实长链酰基肉碱（LCAC）积累是血运重建后心肌损伤的关键驱动因素，锁定 LCAC C16:1 为预后标志物，揭示“内皮 CPT1A 激活→LCAC 释放→OCTN2 介导心肌细胞摄取→线粒体稳态失衡”的核心机制，且 CPT1A 抑制剂依托莫昔（Etomoxir）可有效干预，为高风险患者的精准管理提供全新方案。

图1 文献信息

文章信息速览

• 原标题：Targeting long-chain acylcarnitine accumulation to protect cardiac mitochondrial homeostasis after complete revascularization

• 期刊：Cell Reports Medicine（IF=10.6，开源获取）

• 关键词：急性心肌梗死（AMI）、多支血管病变、完全血运重建、缺血再灌注损伤、长链酰基肉碱（LCAC）、CPT1A、线粒体稳态、依托莫昔（Etomoxir）、预后标志物

研究背景

50% 以上 AMI 患者合并多支血管病变，完全血运重建（开通罪犯血管 + 非罪犯血管）是标准治疗，但 18%-20% 患者仍发生心力衰竭、心源性死亡，缺血再灌注损伤是主要元凶；

诊断缺口：缺乏有效的术前风险分层标志物，无法精准识别高风险患者，导致治疗决策“一刀切”；非罪犯血管再灌注损伤的独特机制未被阐明，传统针对单一血管的研究无法模拟临床复杂场景；尚无靶向缺血再灌注损伤的有效药物，现有治疗仅能对症支持，无法阻断核心病理过程。

研究核心目标

① 筛选完全血运重建后不良预后的代谢标志物；② 解析非罪犯血管再灌注损伤的关键分子机制；③ 验证靶向通路的干预效果，为临床转化提供依据。

研究核心亮点（顶刊级“临床 - 动物 - 细胞 - 机制 - 干预” 完整链条）

这篇顶刊研究的成功关键在于“从临床问题出发，用多模型验证，从标志物到干预靶点的全链条解析”，5 大核心步骤完美契合医学顶刊逻辑，科研人员可直接借鉴：

1. 第一步：多中心临床队列，锁定 LCAC C16:1 为预后标志物

研究设计：纳入416 例 AMI 多支血管病变患者，分为筛选队列（39 例）、推导队列（216 例）、验证队列（161 例），随访中位 44.1 个月，记录 MACE（全因死亡、心力衰竭再住院）；

核心发现：① 非靶向代谢组筛选出 LCAC 家族是差异最显著的代谢物，其中 LCAC C16:1 在不良结局组升高最显著；② 多因素 Cox 回归显示，LCAC C16:1 是 MACE 的独立危险因素（HR=2.32）；③ Kaplan-Meier 分析证实，高 LCAC C16:1（＞90 nM）患者预后显著更差（log rank p＜0.05）；④ 联合 LCAC C16:1 与 SYNTAX/GRACE 评分，预测效能显著优于单一评分；

临床意义：首次提供可用于术前风险分层的无创代谢标志物，助力精准筛选高风险患者。

2. 第二步：大动物模型（小型猪），揭示内皮 CPT1A 的核心作用

模型构建：建立广西巴马小型猪AMI 多支血管病变模型，左前降支（罪犯血管）完全闭塞，左回旋支（非罪犯血管）70% 狭窄，分别进行 “完全血运重建”（同时开通两支血管）和 “仅开通罪犯血管” 对照（图 2）；

图2

关键发现：① 完全血运重建组心肌损伤更严重，表现为心肌酶升高、ATP 减少、凋亡增加（图 2D-H）；② 多组学分析（代谢组 + 蛋白质组）显示，脂代谢通路激活，CPT1A（肉碱棕榈酰转移酶 1A）是 LCAC 代谢的核心调控因子（图3）；③ 免疫荧光证实，CPT1A 主要表达于内皮细胞（而非心肌细胞），血流剪切应力是其激活的关键诱因（图 3H）；

图3

机制突破：颠覆“心肌细胞自身代谢紊乱” 的传统认知，明确非罪犯血管再灌注时，内皮细胞是 LCAC 释放的主要来源。

3. 第三步：体外细胞实验，验证 LCAC 进入心肌细胞的通路

细胞模型：人脐静脉内皮细胞（HUVEC）+ 大鼠成年心肌细胞（ACMs）共培养，模拟内皮 - 心肌细胞 Crosstalk；

核心验证：① 血流剪切应力刺激内皮细胞后，CPT1A 表达升高，培养液中 LCAC C16:1 浓度显著增加；② 沉默 CPT1A 或用依托莫昔抑制后，LCAC 释放被阻断（图 4）；③ 分子对接证实，LCAC 与 OCTN2（有机阳离子转运体 2）结合亲和力高（结合能 - 6.5 kcal/mol）；④ 抑制 OCTN2 可减少心肌细胞对 LCAC 的摄取，减轻线粒体损伤（图 5）；

图4

图5

关键结论：OCTN2 是 LCAC 进入心肌细胞的关键转运体，为双靶点干预（CPT1A+OCTN2）提供依据。

4. 第四步：机制深挖，LCAC 通过抑制 PGC-1α 破坏线粒体稳态

转录组分析：高浓度LCAC 处理心肌细胞后，线粒体相关基因（Mt-co1、Mt-cyb 等）显著下调，氧化磷酸化通路受抑（图 6）；

图6

核心机制：① LCAC 抑制 PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 辅激活因子 1α）表达，而 PGC-1α 是线粒体生物合成与质量控制的核心调控因子；② 临床样本验证：术后 LCAC C16:1 水平与 PGC-1α 表达呈负相关（图 6K-L）；③ 线粒体功能检测显示，LCAC 处理后心肌细胞线粒体膜电位下降、ATP 生成减少、呼吸功能受损（图 5）；

逻辑闭环：内皮细胞释放LCAC → OCTN2 介导心肌细胞摄取 → 抑制 PGC-1α → 线粒体稳态失衡 → 心肌细胞凋亡。

5. 第五步：小鼠模型验证，依托莫昔精准干预改善预后

干预实验：小鼠LAD 结扎建立 MI/R 模型，分为对照组、LCAC 补充组、依托莫昔处理组；

核心结果：① 依托莫昔组心肌组织 LCAC 积累减少，线粒体形态改善（ cristae 完整，肿胀减轻）（图 7B）；② 心功能评估：左心室射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）显著高于对照组，心肌肥厚与纤维化程度减轻（图 7E-K）；③ LCAC 补充组则加重心肌损伤，进一步证实 LCAC 的致病作用；

图7

临床转化：依托莫昔作为已开展临床研究的CPT1A 抑制剂，短期使用安全性可控，为急性心肌梗死术后高风险患者提供了潜在治疗方案。

多模型验证+ 全链条解析，破解心梗血运重建后心肌损伤难题

北京安贞医院牵头的多中心联合团队，通过“临床队列筛选标志物 - 大动物模型模拟病理过程 - 细胞实验解析分子机制 - 动物实验验证干预效果” 的闭环研究，首次明确 “长链酰基肉碱（LCAC）积累” 是 AMI 多支血管病变患者完全血运重建后心肌损伤的核心元凶，揭示了 “内皮 CPT1A 激活→LCAC 释放→OCTN2 介导摄取→PGC-1α 抑制→线粒体稳态失衡” 的完整通路，验证了 CPT1A 抑制剂依托莫昔的治疗潜力。

研究不仅填补了非罪犯血管再灌注损伤机制的研究空白，更提供了可直接落地的“风险分层标志物 + 靶向干预方案”，为心梗患者的精准治疗开辟了新路径。对于科研人员而言，这篇研究的 “多中心 + 多模型 + 多组学 + 机制 + 干预” 思路，是冲刺医学顶刊的黄金模板 —— 从临床痛点切入，用多层次证据链验证，最终回归临床应用，完美契合转化医学的研究逻辑。

原文DOI: 10.1016/j.xcrm.2025.102507