上海浦东医院团队联合复旦大学华山医院皮肤科，在IF=10.3的外科顶刊《International Journal of Surgery》（零版面费）发表重磅成果：通过整合基因组、蛋白质组等多组学数据，结合机器学习筛选与实验验证，首次发现ANKRD46基因是瘢痕疙瘩与2型糖尿病的共享诊断标志物及治疗靶点，其通过调控IL6-JAK-STAT3通路及miR-21调控轴，参与两种疾病的慢性炎症与组织异常修复过程，为跨疾病诊疗提供了全新方向。

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• 标题：ANKRD46 as a Shared Diagnostic and Therapeutic Marker in Keloid and Type 2 Diabetes Mellitus Identified via Multi Omics and Experimental Validation

• 期刊：International Journal of Surgery（外科领域权威期刊，IF=10.3）

• 关键词：ANKRD46、瘢痕疙瘩、2型糖尿病、机器学习、加权基因共表达网络分析（WGCNA）

核心结果：图表支撑的“三重关键证据”

核心亮点：跨疾病共享标志物、多组学整合分析、IL6-JAK-STAT3通路机制、miR-21调控轴

1. 共享基因筛选与ANKRD46诊断效能验证（图1-图2）

研究首先通过Venn图交集分析，从瘢痕疙瘩513个差异基因与2型糖尿病1020个差异基因中，锁定20个共享基因（图1A）。经WGCNA分析构建基因共表达网络，发现ANKRD46所在模块与两种疾病的“炎症-纤维化”表型相关性最高（图1B）。随后LASSO回归（图2A）与SVM-RFE算法（图2B）筛选显示，ANKRD46是唯一在双疾病中均达高诊断效能的基因——瘢痕疙瘩验证集中AUC=0.833（图2C），2型糖尿病验证集中AUC=0.754（图2D），显著优于其他候选基因。

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2. ANKRD46表达特征与临床关联（图3）

临床样本验证结果显示，ANKRD46在瘢痕疙瘩组织（K组）、2型糖尿病患者外周血单个核细胞（T2DM组）及二者合并组（K+T2DM组）中均显著高表达，且合并组表达量最高（图3A-B）。免疫组化染色明确，ANKRD46主要定位于瘢痕疙瘩成纤维细胞胞质，阳性染色强度与瘢痕厚度呈正相关（图3C）。生存分析（针对糖尿病合并瘢痕患者）提示，ANKRD46高表达组术后瘢痕复发率显著升高（图3D），提示其兼具诊断与预后评估价值。

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3. IL6-JAK-STAT3通路调控机制（图4-图5）

GSEA富集分析显示，ANKRD46相关基因集中富集于IL6-JAK-STAT3通路（图4A，NES=1.89，P<0.01）。细胞实验证实，过表达ANKRD46可使成纤维细胞中IL-6、p-JAK2、p-STAT3蛋白水平升高2.3-3.1倍（图4B），胶原合成相关基因COL1A1、α-SMA表达上调（图4C）；而干扰ANKRD46后，通路活性及纤维化标志物表达均显著降低（图4D）。动物模型中，糖尿病+瘢痕复合模型小鼠的ANKRD46与通路蛋白表达量，均高于单一疾病模型（图5A-C），进一步验证通路调控关系。

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4. miR-21-ANKRD46调控轴验证（图6）

TargetScan预测显示miR-21-5p与ANKRD46 3'UTR存在保守结合位点（图6A），双荧光素酶报告基因实验证实，共转染miR-21模拟物与ANKRD46野生型质粒可使荧光素酶活性降低52%（图6B），证明二者直接结合。细胞转染实验显示，miR-21过表达可下调ANKRD46表达及下游p-STAT3水平（图6C），而miR-21抑制剂则呈相反效应（图6D），明确“miR-21→ANKRD46→IL6-JAK-STAT3”的调控链条。

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5. 免疫浸润关联特征（图7）

ssGSEA免疫浸润分析发现，ANKRD46表达与瘢痕疙瘩中浆细胞样树突状细胞（pDC）呈负相关（r=-0.42），与2型糖尿病中pDC呈正相关（r=0.38，图7A）。流式细胞术验证显示，糖尿病小鼠外周血pDC比例升高，瘢痕疙瘩模型中pDC比例降低，复合模型中pDC浸润异常最显著（图7B-C），提示ANKRD46可能通过调控免疫微环境参与双疾病发生。

图7

研究价值：从基础到临床的转化意义

该研究以多组学为基础、图表数据为核心，明确ANKRD46作为双疾病共享标志物与治疗靶点的价值，为糖尿病患者术后瘢痕风险预判（基于ANKRD46检测）、跨疾病联合治疗（靶向IL6-JAK-STAT3通路）提供了直接实验依据，尤其为合并两种疾病的复杂病例诊疗提供了新方向。

瘢痕疙瘩是皮肤创伤后成纤维细胞过度增殖、胶原过度沉积导致的良性纤维增生性疾病，好发于有色人种，复发率高且治疗手段有限；2型糖尿病则是全球高发的代谢性疾病，以胰岛素抵抗和高血糖为特征，常伴随慢性低度炎症和伤口愈合障碍。近年来研究发现，瘢痕疙瘩患者合并2型糖尿病的比例显著升高，且两种疾病均存在“慢性炎症”“细胞代谢异常”“组织修复紊乱”三大共性病理特征，但二者共享的分子机制与关键调控基因一直不明确。

基于此，研究团队提出核心科学问题：瘢痕疙瘩与2型糖尿病是否存在共享的关键基因标志物？其背后的调控通路是什么？为解答这一问题，团队采用“多组学挖掘-机器学习筛选-多维度验证”的经典科研范式，实现从数据到机制的完整突破。

核心技术路线：从数据到机制的“全链条验证”

研究采用“干湿结合”的思路，分为“生信挖掘”与“实验验证”两大板块，流程清晰且逻辑闭环，堪称跨疾病标志物研究的“模板级”设计：

• 多组学数据挖掘（湿实验基础）：从GEO数据库获取瘢痕疙瘩（GSE7890、GSE92566）与2型糖尿病（GSE95849、GSE76895）的基因表达数据，涵盖芯片与转录组数据，样本量包含病例组与对照组共100+例，确保数据代表性。

• 差异基因与共表达网络分析：利用R语言“limma”包筛选两组疾病的差异表达基因（DEGs），结合加权基因共表达网络分析（WGCNA）构建基因共表达模块，锁定与疾病表型强相关的核心模块基因——最终从瘢痕疙瘩的513个疾病相关基因与2型糖尿病的1020个疾病相关基因中，筛选出20个共享基因。

• 机器学习精准“抓靶”：采用LASSO回归与SVM-RFE两种机器学习算法对20个共享基因进行诊断效能筛选，排除假阳性后，ANKRD46成为唯一在两种疾病中均表现出高诊断价值的核心基因（瘢痕疙瘩AUC=0.96，2型糖尿病AUC=1.0）。

• 多维度实验验证（机制核心）：①临床样本验证：收集12例瘢痕疙瘩患者、10例瘢痕疙瘩合并2型糖尿病患者及10例健康人皮肤样本，验证ANKRD46的表达；②动物模型验证：构建4种小鼠模型（正常对照、2型糖尿病db/db小鼠、瘢痕疙瘩异种移植模型、糖尿病+瘢痕疙瘩复合模型），探究ANKRD46与通路关联；③细胞实验验证：分离人瘢痕疙瘩成纤维细胞，通过过表达/干扰ANKRD46及miR-21调控实验，明确分子机制。

• 功能与机制解析：结合GSEA富集分析、免疫浸润分析、Western blot、qRT-PCR、IHC、流式细胞术等技术，从通路、免疫、分子调控三个层面解析ANKRD46的作用机制。

临床价值：从“诊断”到“治疗”的双重突破

这项研究不仅在基础研究层面揭示了瘢痕疙瘩与2型糖尿病的共享分子机制，更在临床转化层面提供了明确方向：

• 诊断应用：ANKRD46可作为瘢痕疙瘩与2型糖尿病的“联合诊断标志物”，尤其适用于糖尿病患者术后瘢痕风险评估——通过检测术前皮肤组织或外周血中ANKRD46的表达水平，可提前预判瘢痕增生风险，指导临床制定个体化预防方案（如术后早期使用抗纤维化药物）。

• 治疗靶点：针对ANKRD46及下游IL6-JAK-STAT3通路的靶向治疗，可能实现“一箭双雕”——已有研究证实JAK抑制剂（如托法替布）可抑制瘢痕纤维化，而该研究为其在糖尿病合并瘢痕疙瘩患者中的应用提供了分子依据；同时，调控miR-21表达也可间接干预ANKRD46活性，为开发核酸药物提供了新思路。

• 预后评估：ANKRD46的表达水平可能与疾病预后相关，高表达患者可能需要更密切的随访监测，降低复发风险。

研究亮点与启发：

作为一篇IF=10.3的顶刊论文，其核心亮点不仅在于发现了新的标志物，更在于研究设计的“可复制性”与“转化导向”：

跨疾病视角创新：打破“单一疾病研究”的局限，从“共性病理特征”切入挖掘共享标志物，为复杂疾病的联合诊疗提供新思维；

技术方法严谨：多组学数据交叉验证、两种机器学习算法筛选、临床-动物-细胞三级验证体系，确保结果的可靠性；

转化价值明确：从诊断标志物到治疗靶点，每一步结果都紧扣临床需求，避免“为发论文而研究”的误区。

对于科研人而言，这篇论文的最大启发在于：抓住疾病的“共性特征”做交叉研究，采用“生信+实验”的闭环设计，是实现从基础到临床转化的高效路径。而ANKRD46作为新的靶点，未来还可探索其在其他炎症性疾病（如类风湿关节炎）或纤维化疾病（如肝纤维化）中的作用，进一步拓展其临床价值。

从临床实践角度看，该研究为“精准医疗”提供了生动范例——通过一个基因标志物即可实现两种关联疾病的风险评估与治疗指导，不仅降低了诊疗成本，更提升了复杂病例的管理效率。相信随着ANKRD46相关机制研究的深入及靶向药物的研发，将为瘢痕疙瘩与2型糖尿病患者带来更具针对性的诊疗方案，真正实现“基础研究服务临床”的核心目标。

原文DOI: 10.1097/JS9.0000000000004116

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