原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者为啥总并发少肌症（sarcopenia）？两者的遗传联系一直没摸清，想做跨疾病研究又怕数据少、方法复杂？王忠海、Meiling Yu、王涵团队最新发表在《Scientific Reports》的研究，直接给大家打了个 “跨疾病多组学” 的样 —— 靠 IEU OpenGWAS、GTEx 等公开数据，用 LDSC、LAVA、MTAG 等6 种遗传分析方法，不仅找到两者共享的17 个双变量基因组区域、136 个多效性位点，还锚定了 ASTN1、TGFB2、ACP1 等关键基因和 cGMP-PKG 信号通路，甚至揭示了 “肌 - 肝轴” 的潜在机制！今天咱们就扒透这篇文章，看跨疾病研究该怎么设计。

文章信息速览

• 原标题：Multi-omics tests identify novel shared genetic mechanisms of primary biliary cholestasis and sarcopenia

• 期刊：Scientific Reports（IF=3.9）
  

• 关键词：原发性胆汁性胆管炎（PBC）、少肌症（sarcopenia）、多组学遗传分析、共享遗传位点、LDSC/MTAG、cGMP-PKG 信号通路、肌 - 肝轴、GWAS meta 分析

从医生发文角度，拆解“跨疾病多组学怎么做到‘数据少但深度够’”

这篇文章的核心逻辑是“公开数据搭框架→多方法验证遗传关联→功能注释挖机制→临床意义落地”，完美解决跨疾病研究 “数据分散、机制难连” 的痛点，拆成 4 个核心模块，每个模块都标关键结果与对应图号，方便直接参考：

模块一：用 3 种遗传相关分析，先确认 “PBC 和少肌症真的有关”

跨疾病研究第一步得先证明“两者不是偶然并发”，这篇文章用 3 种方法层层递进，说服力拉满：

全局遗传相关（LDSC/HDL）：先从 “全基因组层面” 找关联 —— 用 LDSC（连锁不平衡分数回归）和 HDL（高分辨率似然）分析，发现 PBC 与少肌症的 8 个相关表型（如 appendicular 瘦体重 ALM、握力 HGSL/HGSR、步行速度 UWP）均存在显著遗传相关（表1），先定调“两者有遗传重叠”；

局部遗传相关（LAVA）：再聚焦 “具体基因组区域”—— 用 LAVA 分析 88 个半独立基因组区域，最终筛选出 17 个显著双变量区域（FDR<0.05）。比如 chr3q27.1 区域（含 KLHL24、MAP6D1 基因）是 PBC 与 ALM 关联最强的区域，chr2q32.2-q32.3 区域（含 STAT 家族基因）同时关联 PBC 与少肌症的 5 个表型（LFPL、LFPR 等）（表 1）；

结果验证（SUPERGNOVA）：最后用 SUPERGNOVA 的随机效应模型验证，确认 chr2q32.2-q32.3 等区域的关联是可靠的 —— 这一步从 “全局→局部→验证”，彻底排除 “偶然关联”，为后续挖机制打基础。

模块二：跨疾病 GWAS meta，揪出 8 万 + 共享风险 SNP

证明有遗传关联后，下一步就是找“具体哪些 SNP 在搞事”，这篇文章用 “MTAG+CPASSOC” 组合拳精准定位：

严格筛选 SNP：先排除高连锁不平衡（r²>0.001）、回文 SNP，只保留 genome-wide 显著（P<5×10⁻⁸）的位点；

联合分析挖掘位点：用 MTAG（多性状 GWAS 分析）和 CPASSOC（跨表型关联分析）联合筛选，最终找到 82136 个 PBC 与少肌症共享的风险 SNP，关键位点包括：

rs2272593（位于 NFKBIL1）：同时关联 PBC 与少肌症的 4 个表型（LFPL、LFPR、AFPL、AFPR）；

rs9275219（位于 HLA-DQB1）：PBC 与左右握力（HGSL/HGSR）的核心共享 SNP，已知 HLA-DQB1 与自身免疫病密切相关；

rs644045（位于 SNORD48）：PBC 与 ALM（瘦体重）关联最强的 SNP；

不遗漏“特殊情况”：步行速度（UWP）虽没通过 MTAG，但 CPASSOC 找到其与 PBC 的核心 SNP rs7774434（HLA-DQA1，PSHet=1.03×10⁻⁶⁰）—— 这一步既抓大也不放小，让结果更全面。

模块三：功能注释 + 共定位，锚定 3 个关键基因和 “肌 - 肝轴” 机制

找到 SNP 还不够，得说清 “这些 SNP 通过哪些基因、哪些通路影响两种疾病”，这篇文章用 4 种工具做功能深挖：

组织富集（MAGMA）：先看 “哪些组织里的基因最相关”—— 发现少肌症相关基因主要富集在脑小脑（如 HGSL、LFPL）、子宫（ALM）、肌肉（HGSR），而 PBC 相关基因主要富集在脾脏（P=2.28×10⁻¹⁴）、回肠、全血（图 2b）—— 这直接提示 “PBC 可能通过‘肌 - 肝轴’影响肌肉，而脾脏（免疫器官）可能是中间枢纽”；

基因定位（FUSION）：再从组织里找具体基因 —— 用 FUSION 做跨组织 TWAS（转录组全关联分析），找到 8696 个显著基因，其中 AFP（臂脂率）相关基因最多（AFPL 380 个、AFPR 367 个），共享基因如 PTRHD1、DNAJC27；PBC 在脾脏的 26 个显著基因里，IL12RB2、IRF5 都是已知的自身免疫相关基因（图 2a、原文补充表）；

因果基因确认（FOCUS）：用 FOCUS 的概率精细定位，确认 PTRHD1、DNAJC27、CENPO 是高可信度（PIP>0.9）的共享因果基因；

共定位 + SMR 验证：最后用 colocalization 和 SMR 找 “共享因果变异”—— 发现 6 个核心多效性位点，比如 rs539515（ASTN1，PPH4=0.946）、rs12747058（TGFB2，PPH4=0.942）、rs6744646（ACP1，PPH4=0.924）（图 3），这些基因要么参与炎症（TGFB2）、要么影响肌肉功能（ACP1），完美串联两种疾病的机制。

模块四：通路富集，锁定 cGMP-PKG 信号通路为 “治疗靶点”

机制最终要落地到“能干预的通路”，这篇文章的 GO/KEGG/GSEA 分析精准定位：

GO 分析：生物过程（BP）富集在 “软骨细胞分化”（GO:0002062，P=3.52×10⁻¹¹），分子功能（MF）富集在 “磷酸酶结合”（GO:0019902，P=3.62×10⁻⁸），细胞组分（CC）富集在 “谷氨酸能突触”（GO:0098978，P=1.71×10⁻⁹）（图 4a）

KEGG+GSEA：关键通路是cGMP-PKG 信号通路—— 该通路既参与胆汁代谢（影响 PBC），又调控肌肉收缩（影响少肌症），且 GSEA 显示紫外线响应下调基因（UV Response DN）、TGF-β 信号也显著富集（图 4b-e）—— 这为后续开发 “同时改善 PBC 和少肌症” 的药物提供了靶点。

给医生的 3 个跨疾病多组学发文技巧

• 选对“跨疾病组合”：优先选临床中常并发、机制可能相关的疾病（如 PBC 与少肌症的 “肌 - 肝轴”），避免选毫无关联的疾病，减少研究难度；

• 用“公开数据 + 多方法验证”：不用自测序，IEU OpenGWAS、GTEx 等公开数据足够；关键是用 “全局 + 局部遗传相关” 确认关联，“GWAS meta” 找位点，“TWAS + 共定位” 挖基因，多方法交叉验证，结果更可信；

• 锚定“临床可干预的机制”：别只停留在 “找关联”，要像这篇一样挖到具体通路（如 cGMP-PKG）、核心轴（如肌 - 肝轴），让研究有后续干预的可能，临床价值才高。

这篇文章之所以能发 5+ Nature 子刊，关键在于它把 “跨疾病遗传研究” 做得 “小而精”—— 没有海量数据，却用多种方法把 “PBC - 少肌症” 的遗传关联、基因、通路、机制串得明明白白，还贴近临床需求。如果您也想做跨疾病多组学研究，却卡在 “数据筛选、方法选择或机制挖掘” 上，随时找我们！

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