前列腺癌（PCa）是男性高发的泌尿系统恶性肿瘤，进展至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）后治疗选择有限，预后极差。代谢重编程（尤其是 Warburg 效应）是肿瘤恶性进展的核心特征，而热休克蛋白 60（HSP60）在前列腺癌中的作用及调控机制尚未明确。近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院团队在《International Journal of Biological Sciences》（Int J Biol Sci，IF=10，2026 年发表，开源获取）发表重磅研究：通过多数据库筛选 + 临床样本验证，证实 HSP60 在前列腺癌中特异性高表达，且通过抑制 p53 活性促进糖酵解重编程，驱动肿瘤增殖转移；进一步构建 siRNA 负载的细胞外囊泡（siRNA@EVs）靶向沉默 HSPD1（编码 HSP60），在体内外均能有效抑制前列腺癌进展，且安全性良好。

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原标题：Targeting the HSP60/p53 Axis with Extracellular Vesicle-Delivered siRNA Reprograms Glycolysis in Prostate Cancer

期刊：International Journal of Biological Sciences（Int J Biol Sci，IF=10，生物医学领域顶刊，开源获取）

关键词：前列腺癌（PCa）、HSP60、p53、糖酵解、细胞外囊泡（EVs）、siRNA 递送、靶向治疗、代谢重编程

研究核心亮点

这篇 Int J Biol Sci 顶刊的成功，核心在于 “多维度筛选靶点→机制解析→治疗载体开发→体内外验证” 的闭环体系，4 大步骤完美契合生物医学顶刊对 “创新性 + 可靠性 + 转化价值” 的要求，关键结果均严格对应原文图表与数据：

1. 第一步：多数据库 + 临床样本，锁定 HSP60 为前列腺癌特异性靶点（图 1）

筛选策略：整合 DepMap、TCGA-PRAD、HPA 三大公共数据库，通过 CRISPR 功能筛选、转录组 / 蛋白质组分析，筛选前列腺癌特异性依赖基因；

核心结果：

HSPD1（编码 HSP60）在前列腺癌细胞中是 “生存必需基因”，且在临床肿瘤组织中特异性高表达（图 1I-K）；

HSPD1 高表达与 Gleason 评分 > 7、T 分期进展、淋巴结转移显著相关（图 1N-P），高表达患者生化复发风险升高 2.15 倍（HR=2.15，p=0.03，图 1Q）；

价值：通过“数据库筛选 + 临床验证” 双重确认，确保靶点的 “特异性 + 临床相关性”，是顶刊认可的靶点筛选标准流程。

图1

2. 第二步：多组学 + 功能验证，揭示 HSP60 通过抑制 p53 促进糖酵解（图 2-5）

机制探究：

多组学整合：对 HSPD1 敲低的前列腺癌细胞进行代谢组 + 转录组分析，发现糖酵解 / 糖异生通路是最显著扰动的通路（图 3A、F）；

功能验证：HSPD1 敲低后，前列腺癌细胞的葡萄糖消耗、乳酸 / 丙酮酸生成、己糖激酶（HK）活性、ATP 产量均显著降低（图 4C-G），糖酵解关键酶（HK2、PKM2、LDHA）表达下调（图 4B）；

调控轴解析：HSP60 与 p53 结合并抑制其活性，HSPD1 敲低后 p53 表达升高，进而转录抑制糖酵解酶基因（图 5A-B、D-E）；

体内验证：HSPD1 敲低的前列腺癌异种移植瘤生长显著减慢，肿瘤组织中 HSP60、HK2、Ki67 表达降低，p53 表达升高（图 2N-P、图 5L）；

图2

图3

图4

图5

价值：从“关联” 到 “机制”，通过多组学 + 功能实验，明确 “HSP60→抑制 p53→激活糖酵解” 的调控链，是顶刊提升研究深度的核心。

3. 第三步：构建 siRNA@EVs 递送系统，优化靶向递送效率（图 6）

载体开发：

EVs 制备：从前列腺癌细胞中分离 EVs，经透射电镜（TEM）、纳米颗粒追踪分析（NTA）验证，平均粒径 148 nm，表达 CD63、CD9、ALIX 等 EVs 特异性标志物（图 6B-D）；

siRNA 负载：通过电穿孔将 HSPD1 靶向 siRNA（si-HSPD1）载入 EVs，封装效率达 42%，且不破坏 EVs 结构（图 6E-H）；

细胞摄取：PKH67 标记的 EVs 能被前列腺癌细胞高效摄取，将 siRNA 成功递送至上清液（图 6I-J）；

图6

价值：解决 RNAi 疗法的 “递送难题”，利用 EVs 的生物相容性、肿瘤靶向性优势，为临床转化奠定基础 —— 这是顶刊青睐的 “转化导向” 创新点。

4. 第四步：体内外验证，siRNA@EVs 安全有效抑制前列腺癌（图 6-7）

体外疗效（图 6K-M）：

siRNA@EVs 处理后，前列腺癌细胞的增殖（EdU + 细胞比例降低 58%-65%）、克隆形成（抑制率 > 50%）、迁移 / 侵袭（抑制率 > 80%）均显著受抑；

糖酵解表型：葡萄糖消耗、乳酸生成等关键指标均显著降低（图 7A-E），且对正常前列腺上皮细胞无明显细胞毒性；

体内疗效（图 7I-N）：

前列腺癌异种移植瘤模型中，siRNA@EVs 静脉注射后，肿瘤体积和重量显著降低（图 7J-K、M）；

机制验证：肿瘤组织中 HSP60、HK2 表达降低，p53 表达升高，Ki67 + 增殖细胞比例减少（图 7N）；

图7

安全性：主要脏器病理切片无明显损伤，血清生化指标正常；

价值：通过“体外细胞→患者来源类器官→动物模型” 的三级验证，确保治疗策略的 “有效性 + 安全性”，是顶刊要求的转化医学研究标准。

总结：靶点 - 机制 - 治疗闭环

华中科技大学同济医学院附属同济医院团队的这项研究，完美示范了生物医学顶刊的“黄金发文公式”：多维度筛选特异性靶点→多组学解析核心机制→开发新型治疗载体→体内外三级验证。整个研究从临床痛点出发，以 “代谢重编程” 这一肿瘤核心特征为切入点，既明确了 HSP60/p53 轴的调控作用，又开发了安全高效的 EV 递送系统，同时满足 “科学深度” 与 “转化价值”，这正是 Int J Biol Sci 等顶刊的核心收录标准。

原文DOI: 10.7150/ijbs.120760