图1 文献信息

鼻咽癌（NPC）华南高发、放疗依赖却难逃耐药魔咒 ——10-20% 患者治疗后复发转移，成为临床治愈的 “拦路虎”！广州医科大学团队在国际外科顶刊《International Journal of Surgery》重磅发声，通过机器学习 + 多组学锁定核心靶点，首次揭示 “USP10-VDAC1-mTOR 依赖自噬” 通路是放疗抵抗与转移的关键推手，还发现其能诱导 M2 巨噬细胞极化重塑免疫微环境，从靶点筛选、机制解析到体内外验证形成完整闭环，为鼻咽癌精准治疗提供新突破口！

文章信息速览

• 原标题：Stabilization of VDAC1 by USP10 Promotes Nasopharyngeal Carcinoma Radioresistance and Metastasis by mTOR-Dependent Autophagy Pathway: experimental research

• 期刊：International Journal of Surgery（IF=10.3）

• 关键词：鼻咽癌（NPC）、放疗抵抗、自噬、VDAC1、USP10、mTOR 通路、M2 巨噬细胞极化、转移

研究目的

针对鼻咽癌放疗抵抗导致复发转移的临床痛点，结合自噬在肿瘤耐药中的关键作用，通过多组学与机器学习筛选核心基因，探究 VDAC1 在鼻咽癌放疗抵抗和转移中的功能，解析其上游调控机制及下游信号通路，为开发靶向治疗策略提供实验依据。

核心研究成果

VDAC1 是鼻咽癌不良预后标志物，特异性高表达（图 2）

多数据集验证：GSE12452、GSE61218 等 4 个 GEO 数据集显示，VDAC1 在鼻咽癌组织中显著高表达（图 2C-F），且在 NPC 细胞系中 mRNA 和蛋白水平均上调（图 2G-H）。

临床价值：IHC 证实鼻咽癌组织中 VDAC1 表达升高（图 2I），高表达患者总生存期显著缩短（图 2L），与肿瘤分期、T 分期密切相关，是不良预后独立危险因素。

VDAC1 驱动鼻咽癌放疗抵抗，依赖自噬通路（图 3）

功能验证：VDAC1 过表达显著提升 NPC 细胞自噬活性（LC3-II/I 比值升高、p62 降低），减少放疗诱导的 DNA 损伤（γ-H2AX 表达降低），克隆形成实验证实其增强放疗抵抗（图 3G-H）。

反向验证：敲低 VDAC1 或使用自噬抑制剂 3-MA，可逆转放疗抵抗，同时抑制 NPC 细胞迁移和侵袭（图 3E）。

上游调控机制：USP10 通过去泛素化稳定 VDAC1（图 4-5）

相互作用：质谱 + Co-IP 证实 USP10 与 VDAC1 直接结合（图 4A-B），免疫荧光显示两者共定位（图 4E）。

调控方式：USP10 在 NPC 中高表达且与 VDAC1 正相关（图 4C），通过其 C 端结构域（400-798aa）结合 VDAC1，在赖氨酸 161（K161）位点去泛素化，阻止其蛋白酶体降解（图 5A-D），延长 VDAC1 蛋白稳定性（图 4H-K）。

下游通路：mTOR 依赖的自噬 + M2 巨噬细胞极化（图 5-6）

信号轴解析：VDAC1 过表达抑制 mTOR 磷酸化，激活自噬通路（图 5H），GSEA 证实高 VDAC1 表达与 mTORC1 信号抑制相关（图 5E-G）。

免疫微环境调控：CIBERSORT 分析显示 VDAC1 表达与 M2 巨噬细胞浸润正相关（r=0.47，p=0.0022），体外共培养实验证实 VDAC1 过表达可诱导 THP-1 来源巨噬细胞向 M2 表型极化（CD163、CD206 等标志物升高）。

USP10 是 VDAC1 促癌功能的关键依赖（图 6）

拯救实验：敲低 USP10 可逆转 VDAC1 诱导的 mTOR 抑制和自噬激活（图 6A），恢复 E-cadherin 表达、降低 vimentin 水平（图 6B），抑制 NPC 细胞迁移侵袭（图 6C）并恢复放疗敏感性（图 6D）。

体内验证：靶向 VDAC1 / 自噬增强放疗效果（图 7）

裸鼠移植瘤模型：VDAC1 过表达组肿瘤体积和重量显著大于对照组，放疗联合 3-MA 治疗后，肿瘤生长被显著抑制（图 7B-D）。

机制佐证：IHC 显示 VDAC1 过表达组放疗后 LC3-II 和 M2 标志物 CD206 升高、γ-H2AX 降低，联合 3-MA 可逆转该表型（图 7E）。

研究核心逻辑总结

首先是靶点筛选进行了创新，整合机器学习、WGCNA 和差异基因分析，从自噬相关基因中精准锁定 VDAC1，多数据集验证其临床相关性。

其次是机制闭环十分完整——明确“USP10（去泛素化酶）→VDAC1（稳定激活）→mTOR 通路抑制→自噬激活→M2 巨噬细胞极化” 的上下游调控链，且验证关键作用位点（VDAC1-K161）。

最后结果转化价值突出：既证实 VDAC1 可作为鼻咽癌放疗抵抗和预后的预测标志物，又提供 “靶向 USP10/VDAC1 + 自噬抑制剂 + 放疗” 的联合治疗方案，兼具诊断和治疗价值。

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