库欣病（ACTH 分泌型垂体神经内分泌肿瘤）堪称 “罕见病中的难治款”—— 发病率仅1.2-7.6 / 百万，手术复发率高达25%，且无一线靶向药物，患者长期受高激素、多器官损伤折磨！南方医科大学团队在IF=10.5 的药理顶刊《Pharmacological Research》重磅发文，首次建立库欣病患者来源类器官（PDO）模型，从 33 种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）中精准筛选出 Ceritinib（克唑替尼），不仅在体外体内均强效抑制肿瘤生长，还能显著降低 ACTH 分泌，通过 “IGF1R/INSR-PI3K-Akt1-Nur77-POMC” 通路实现双重疗效，为库欣病治疗带来突破性新方案！

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原标题：Ceritinib inhibits growth and ACTH production of PitNETs: Insights from patient-derived organoids

期刊：Pharmacological Research（IF=10.5，药理顶刊，Open Access）

关键词：库欣病（CD）、垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）、患者来源类器官（PDO）、Ceritinib（克唑替尼）、PI3K-Akt 通路、Akt1、Nur77、ACTH 分泌抑制

研究目的

针对库欣病缺乏有效靶向药物、传统实验模型（细胞系 / 原代细胞）无法模拟肿瘤异质性的痛点，建立稳定的 PDO 模型，系统性筛选 TKIs 类药物，验证候选药物对肿瘤生长和 ACTH 分泌的双重抑制作用，并解析其分子机制，为库欣病精准治疗提供实验依据和新靶点。

核心研究成果：

库欣病 PDO 模型成功建立，复刻肿瘤核心特征（图 1-3）

模型优势：采用“两步法” 培养（Matrigel 初培 + 悬浮传代），ACTH 分泌能力更强，稳定传代且保留原肿瘤组织学特征（腺管样结构、CAM5.2/CD44/Ki67 阳性）（图 1-2）。

分子一致性：多组学验证显示，PDO 与原肿瘤组织在转录组（图 3A-C）和蛋白质组（图 3D-F）水平高度同源，且能反映患者个体差异（如 TPIT/ACTH 表达异质性）（图 3G）。

Ceritinib 脱颖而出，双效抑制肿瘤生长与 ACTH 分泌（图 4）

药物筛选：33 种 TKIs 中，6 种（含 Ceritinib）在 AtT20 细胞中 IC50 低于替莫唑胺（TMZ），进一步在 PDO 中验证，Ceritinib 抑制效果最稳定、 potency 最强（平均 IC50 最优）（图 4I）。

体外疗效：3μM Ceritinib 显著抑制 PDO 生长，10μM 可诱导完全裂解（图 4J）；同时剂量依赖性降低 ACTH 分泌，且激素抑制作用独立于增殖抑制（图 4M-O）。

体内验证：Ceritinib 抑瘤 + 激素 normalization，改善病理损伤（图 5）

裸鼠移植瘤模型：5mg/kg、10mg/kg Ceritinib 口服给药 21 天，显著缩小肿瘤体积（图 5D）、降低肿瘤重量（图 5E），且无明显毒副作用（图 5F）。

生理改善：血浆 ACTH 水平显著降低（图 5G），肿瘤组织 ACTH 表达下调（图 5H-I）；同时逆转库欣病相关病理损伤（肾上腺肥大、脾脏萎缩、骨代谢异常等）（图 5J-L）。

机制闭环：靶向 IGF1R/INSR，抑制 PI3K-Akt 通路（图 6）

靶点明确：Ceritinib 并非依赖 ALK，而是通过结合 IGF1R/INSR 发挥作用（PDO 中 IGF1R/INSR 普遍表达，ALK 仅 1/4 样本阳性）（图 6A-D）。

通路抑制：多组学富集分析指向 PI3K-Akt 通路，Western blot 证实 Ceritinib 显著降低 PI3K p85 磷酸化（p-p85）和 Akt 磷酸化（p-Akt），减少 PIP3 生成（图 6I-J）。

关键介导因子：Akt1 调控 Nur77-POMC 轴，抑制 ACTH 合成（图 7）

核心分子：蛋白质相互作用网络（PPI）锁定 Akt1，敲低 Akt1 后，Ceritinib 的抑瘤和 ACTH 抑制作用均显著减弱（图 7A-C、H）。

下游调控：Ceritinib 通过抑制 Akt1 活性，降低转录因子 Nur77 的转录活性（图 7I），进而抑制 POMC（ACTH 前体）转录（图 7F-G），最终减少 ACTH 生成（图 7J）。

研究核心逻辑总结

• 模型创新：PDO 模型克服传统模型缺陷，实现 “患者特异性” 药物筛选与机制研究，为罕见病药物研发提供可靠工具。

• 疗效独特：Ceritinib 同时解决库欣病 “肿瘤增殖” 和 “激素异常分泌” 两大核心问题，较现有对症治疗（仅抑激素）更具根治潜力。

• 机制清晰：明确“IGF1R/INSR→PI3K-Akt1→Nur77→POMC→ACTH” 调控链，为后续联合用药或靶点优化提供依据。

• 转化潜力：Ceritinib 为口服药物，已获批临床应用，有望快速推进至库欣病临床试验，尤其适用于手术不耐受或复发患者。