南方医科大学团队登顶 24.9 分顶刊！TAM 靶向 SPHK1 破局结直肠癌肝转移，免疫联合疗法 + 多组学机制闭环直接封神-特诺科技官方网站

南方医科大学团队登顶 24.9 分顶刊！TAM 靶向 SPHK1 破局结直肠癌肝转移，免疫联合疗法 + 多组学机制闭环直接封神

来源：特诺科研

各位肿瘤领域医生和科研人注意了！结直肠癌肝转移（CRLM）堪称 “抗癌路上的绊脚石”——5 年生存率仅 14%，免疫治疗应答率低迷，临床亟需新靶点、新方案破局！南方医科大学团队不负众望，在 IF=24.9 的顶刊上扔下 “重磅炸弹”：锁定肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的 SPHK1，从临床标志物到机制解析，从单药靶向到联合免疫治疗，完成 “临床 - 功能 - 机制 - 转化” 全闭环研究，不仅实现 50%+ 肝转移抑制，还让抗 PD-1 疗效翻倍，甚至破解放疗肝损伤难题，核心通路和实验设计直接可抄，堪称 CRLM 领域高分文章的 “天花板级模板”！下面就带大家拆解这篇封神之作的核心干货～

文章信息速览

原标题：Targeting SPHK1 in macrophages remodels the tumor microenvironment and enhances anti-PD-1 immunotherapy efficacy in colorectal cancer liver metastasis
期刊：Top-tier Oncology Journal（IF=24.9）
关键词：结直肠癌肝转移（CRLM）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、SPHK1、免疫联合治疗、NLRP3 炎症小体、IL-1β、ADAM17、抗 PD-1

研究目的

结直肠癌肝转移（CRLM）因免疫抑制微环境导致抗 PD-1 治疗应答率低，5 年生存率仅 14%。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为 TME 中最丰富的免疫细胞，异质性极强但调控机制不明。该研究聚焦 TAM 中鞘氨醇激酶 1（SPHK1），探究其对 CRLM 免疫逃逸的作用，验证靶向 SPHK1 联合免疫治疗的有效性，并通过多组学解析核心分子机制。

核心研究成果

SPHK1 是 CRLM 不良预后标志物，特异性高表达于 TAMs（图 1）

人类样本验证：CRLM 组织中 SPHK1+ TAMs 浸润量显著高于正常肝组织、原发结直肠癌组织（图 1D），与患者淋巴结转移、TNM 分期正相关。

预后价值：SPHK1+ TAMs 高浸润者总生存期（OS）显著缩短（图 1E），是 CRC 患者独立预后风险因素；尤其在 CD68+ TAM 高浸润人群中，SPHK1 高表达者 OS 和疾病特异性生存期（DSS）更差（图 1F、G）。

图1

靶向 SPHK1（药物 / 基因敲除）显著抑制 CRLM 进展，安全性拉满（图 2）

体内实验：SPHK1 抑制剂（PF543/SKI II）处理或 SPHK1 敲除（SPHK1−/−）小鼠，肝转移灶数量、直径显著减少（图 2B、C、H、I），生存期延长，且对小鼠体重、肝肾功能无明显影响（无脱靶毒性）。

机制佐证：SPHK1 缺陷或抑制后，肝肿瘤中 SPHK1 底物 S1P 浓度显著降低（图 2J），证实靶向通路特异性。

图2

重塑免疫抑制 TME：逆转 CD8+ T 细胞耗竭，增强 antitumor immunity（图 3）

CyTOF 单细胞分析：SPHK1−/−小鼠肝肿瘤中，CD8+ T 细胞比例升高，TAM 比例降低（尤其免疫抑制亚型 C11/C12/C13）（图 3A-C）。

T 细胞功能修复：SPHK1 缺陷后，CD8+ T 细胞 PD-1/LAG3/TIM3 等耗竭标志物表达降低，IFN-γ、颗粒酶 B（GZMB）等效应分子表达升高（图 3F、G），且 CD62L + 记忆样 T 细胞比例增加（免疫治疗敏感表型）。

体外验证：SPHK1 敲除巨噬细胞与 CRC 细胞、CD8+ T 细胞共培养，显著提升 CD8+ T 细胞杀伤活性（图 3K），TAM/CD8+ T 细胞耗竭是该效应的核心依赖（图 3L）。

图3

机制闭环：SPHK1-S1PR2-NF-κB/HIF-1α-NLRP3-IL-1β-ADAM17 通路（图 4-6）

上游信号：SPHK1 产生的 S1P 通过自分泌结合 TAM 表面 S1PR2，激活 NF-κB 和 HIF-1α 信号（图 5B、J、K）。

核心介质：NF-κB/HIF-1α 共同驱动 NLRP3 炎症小体激活，促进 IL-1β 分泌（图 4A、B、G）；CRC 细胞与 CD8+ T 细胞共培养时，IFN-γ 进一步增强 SPHK1 磷酸化和 IL-1β 释放（图 4J、K）。

下游效应：IL-1β 旁分泌作用于 CRC 细胞，一方面诱导 CCL2/CCL7/CCL8 等趋化因子分泌，招募更多 TAM 浸润；另一方面促进 ADAM17 释放（图 6E），ADAM17 直接切割 CD8+ T 细胞表面 CD62L，导致其迁移和杀伤功能障碍（图 6F、G）。

图4

图5

图6

联合治疗奇效：SPHK1 抑制剂 + 抗 PD-1 / 放疗，疗效翻倍且减毒（图 7）

双药联合：SPHK1 抑制剂（PF543/SKI II）+ 抗 PD-1 治疗，较单药显著减少肝转移灶（图 7D），延长小鼠生存期（图 7E），且进一步降低 CD8+ T 细胞 PD-1 表达、提升 IFN-γ 分泌（图 7F）。

三药联合：抗 PD-1 + 肝放疗 + PF543，较双药更显著抑制肝转移（图 7I），同时减轻放疗相关肝损伤（ALT/AST 水平降低，髓系细胞浸润减少）（图 7H、J）。

临床预测：CRLM 患者中 SPHK1 高表达与 TIDE 高分（免疫治疗无应答表型）正相关，SPHK1 高表达者接受 ICI 治疗后 OS/PFS 更差（图 7L-N），可作为 ICI 疗效预测标志物。

图7

研究核心逻辑总结

临床痛点切入：瞄准 CRLM 免疫治疗耐药难题，锁定 TAM 这一核心免疫抑制细胞，筛选出 SPHK1 这一特异性靶点。
多组学 + 多维验证：整合 RNA-seq、CyTOF、蛋白组、IHC/IF、体内外功能实验，从 “靶点筛选 - 功能验证 - 机制解析 - 临床转化” 形成完整闭环。
转化价值突出：既明确 SPHK1 作为 CRLM 预后和 ICI 疗效预测标志物，又提供 “SPHK1 抑制剂 + 抗 PD-1 / 放疗” 的联合治疗方案，兼具诊断和治疗价值。
机制创新：首次揭示 SPHK1 在 TAMs 中通过 “S1PR2-NF-κB/HIF-1α-NLRP3-IL-1β-ADAM17” 通路调控 CD8+ T 细胞功能，为 TAM 靶向治疗提供新范式。