静脉血栓栓塞症（VTE）是临床“沉默的杀手”，现有抗凝治疗常伴随出血风险，找到精准致病靶点迫在眉睫。近日，北京协和医院陈倩、张莉团队联合郭叶教授在外科顶刊《International Journal of Surgery》（IF=10.3，开放获取零版面费）发表重磅研究：通过多组学孟德尔随机化（SMR）策略，首次从甲基化、转录组、蛋白组三个层面，证实PLAU、ALOX12、LGALS3是中性粒细胞活化相关VTE核心致病基因，其中PLAU存在“甲基化上调→表达升高→蛋白累积”的完整致病通路，为血栓靶向治疗提供了全新方向！

图1 文献信息

一、文章信息速览

• 原标题：Potential Neutrophil Activation-Related Pathogenic Genes in Venous thromboembolism: A Multi-Omics Mendelian Randomization Study

• 期刊：International Journal of Surgery（IF=10.3，外科领域顶刊，开放获取）

• 关键词：静脉血栓栓塞症（VTE）、中性粒细胞活化、多组学、孟德尔随机化分析、PLAU基因、ALOX12基因、LGALS3基因、共定位分析

二、研究核心目标

筛选调控中性粒细胞活化且与VTE相关的候选基因；

明确这些基因在甲基化、表达、蛋白水平与VTE的因果关系；

验证核心基因的调控通路，为临床干预提供靶点；

建立多组学+孟德尔随机化的临床发文范式。

三、研究核心亮点：从基因筛选到通路验证

这篇顶刊论文的最大价值，在于提供了一套“临床问题→多组学筛选→因果验证→机制解析→跨队列确认”的完整发文框架，特别适合临床医生借鉴：

1. 第一步：精准圈定候选基因库，奠定研究基础

通过GeneCards和NCBI Gene两大数据库，以“中性粒细胞活化”为关键词，筛选出996个蛋白编码基因，排除冗余后形成核心研究靶点库，确保研究聚焦临床相关基因，避免无意义筛选。

2. 第二步：SMR+共定位，锁定甲基化层面致病位点（图2）

在GWAS Catalog发现队列（2.5万例VTE患者）中，通过SMR分析筛选出223个与VTE相关的甲基化位点，对应120个基因。经共定位分析（PPH4>0.5）验证，64个位点（30个基因）存在明确因果关联（图2）。

图2

典型案例：ADORA2A基因的cg25786366位点高甲基化使VTE风险降低10%（OR=0.90，95%CI=0.84-0.98），而cg04990420位点高甲基化则使风险升高13%，体现了基因位点特异性的调控差异。这些结果在FinnGen复制队列中成功验证，其中P2RY6基因cg03622371位点的保护作用在两队列中方向完全一致。

3. 第三步：转录组验证，PLAU/ALOX12成关键基因（图3、5）

聚焦基因表达层面，发现41个中性粒细胞活化相关基因与VTE风险显著相关，其中22个促栓、19个护栓。10个基因通过共定位验证，PLAU、FOS等赫然在列（图3）。

图3

核心数据：PLAU基因表达升高使VTE风险增加13%（OR=1.13，95%CI=1.04-1.24），虽在复制队列中未达统计学显著，但风险趋势完全一致（图5A）；ALOX12和LGALS3表达升高分别使风险增加27%和44%，为全新发现的促栓基因。

4. 第四步：蛋白组收尾，构建“基因-蛋白”致病链（图4、5）

在蛋白层面，21种蛋白与VTE风险相关，12种经共定位验证（图4）。其中PLAU编码的尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）蛋白水平升高，与VTE风险增加显著相关，且在两队列中方向一致（图5B），直接将基因表达与临床表型关联起来。

图4

图5

5. 第五步：多组学整合，揭示PLAU完整致病通路（图6）

通过两步SMR分析，构建出“甲基化→基因表达→蛋白→VTE”的全链条：PLAU基因的cg06521280等3个位点高甲基化→PLAU表达上调→uPA蛋白累积→VTE风险升高（图6）。

图6

这种多层面证据收敛的结果，是顶刊最青睐的核心创新点。

四、临床价值：为医生提供“科研+临床”双重助力

1. 对科研：提供可复制的顶刊发文模板

无需大量临床样本，利用公共GWAS和QTL数据，通过“多组学+孟德尔随机化”即可实现顶刊突破，尤其适合临床医生开展转化研究。

2. 对临床：明确全新干预靶点

生物标志物：PLAU甲基化位点可作为VTE风险分层指标，提前识别高风险人群；

治疗靶点：ALOX12、LGALS3均为可成药靶点，其抑制剂或可用于VTE预防，避免抗凝药的出血风险。

3. 对转化：推动精准防栓落地

基于PLAU通路的干预策略，可用于肿瘤、骨科大手术等VTE高发人群的精准预防，减少不必要的抗凝治疗。

这项研究诠释了“临床问题导向+多组学技术赋能”的科研逻辑——从VTE治疗困境出发，用多层面遗传证据锁定核心靶点，既解决了基础机制问题，又为临床转化提供了明确方向。

原文DOI: 10.1097/JS9.0000000000004473

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