间质性膀胱炎 / 膀胱疼痛综合征（IC/BPS）是泌尿外科 “疑难杂症”，其中 Hunner 型（HIC）症状更严重 —— 患者饱受膀胱剧痛、尿频尿急折磨，晚期甚至需切除膀胱，治疗后复发率高达 40%-50%。长期以来，其发病机制模糊，仅聚焦单一器官研究，缺乏对 “肠 - 膀胱轴” 等系统层面的整合分析，导致诊断无特异标志物、治疗无精准靶点，数百万患者生活质量严重受损。

临床亟待破解：HIC 的上游致病因子是什么？肠道菌群、代谢物与膀胱损伤如何关联？能否找到可干预的关键通路？四川大学华西医院泌尿外科团队牵头，通过多组学整合与层层实验验证，终于揭开这一疾病的核心谜团。

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• 原标题：Multi-omics analysis identifies a microbiota–bile acid–TLR signaling axis driving bladder injury in interstitial cystitis

• 期刊：Nature Communications（顶刊，IF=15.7，Open Access，0 版面费）

• 关键词：Hunner 型间质性膀胱炎（HIC）、多组学、肠道菌群、胆汁酸、TLR3、尿路上皮损伤、粪菌移植（FMT）、靶向代谢组、单细胞 RNA 测序

研究核心亮点

这篇研究的突破在于“多组学联动 + 因果验证”，从 “发现关联” 到 “证实机制” 再到 “干预有效” 形成完整闭环，7 大核心亮点直击关键：

第一步：宏基因组锁定“元凶” 菌群 ——E. avium 在 HIC 患者中显著富集研究首次对 HIC 患者进行粪便宏基因组测序（突破 16S 测序的低分辨率局限），发现 HIC 患者肠道菌群组成与健康人存在显著差异（图 1A、D），其中鸟肠球菌（E. avium）、微小巨球藻等物种富集，且这 3 种核心差异物种的诊断特异性达 88.1%（图 1H）。功能分析显示，这些差异菌群的核心功能集中在胆汁酸代谢（图 1F、G），提示菌群可能通过调控胆汁酸影响膀胱病变。

图1

第二步：靶向代谢组发现“毒性介质”——TCDCA 在血 / 尿中双重升高对患者血、尿样本进行靶向代谢组分析，发现胆汁酸代谢是最显著的差异通路（图 2E、F），其中牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）在 HIC 患者的血液和尿液中均显著上调（图 2G、H），而另一种胆汁酸 TUDCA 则呈保护性作用（与屏障功能正相关）。这一发现首次将胆汁酸代谢异常与 HIC 关联，为 “菌群 - 代谢物” 联动提供直接证据。

图2

第三步：单细胞测序锁定“作用靶点”——TLR3 在尿路上皮细胞异常激活通过单细胞 RNA 测序解析 HIC 患者膀胱组织，发现尿路上皮细胞（UCs）是损伤核心细胞：上调基因富集于炎症反应、TLR 信号通路，下调基因集中于紧密连接（屏障功能相关）（图 3E-H）。进一步分析显示，TLR3 是尿路上皮细胞中上调最显著的 TLR 亚型（图 3K），且在患者膀胱组织中通过 mRNA 和蛋白水平双重验证（图 3L-N），提示 TLR3 是介导损伤的关键分子。

图3

第四步：关联网络证实“三角关系”——E. avium-TCDCA-TLR3 形成致病轴通过 Spearman 相关性分析构建多组学关联网络，证实：E. avium 丰度与血 / 尿 TCDCA 水平正相关（图 4A、B）；TCDCA 与 TLR3 表达正相关，与紧密连接蛋白（如 ZO-1）表达负相关（图 4C、D）；且 E. avium 丰度和 TCDCA 水平均与患者症状评分（尿频、疼痛）正相关（图 4G），直接证实三者构成 “菌群 - 代谢物 - 受体” 的致病通路。

图4

第五步：粪菌移植（FMT）验证 ——HIC 菌群可传递疾病表型将 HIC 患者或健康人的粪便菌群移植给抗生素预处理小鼠，结果显示：接受 HIC 菌群移植的小鼠，无论是否为自身免疫性膀胱炎模型，均出现尿频增多、疼痛阈值降低（图 5C、D），膀胱组织呈现尿路上皮变薄、屏障损伤（ZO-1 表达降低）、炎症激活（TNF-α 升高）和 TLR3 上调（图 5E），且尿液中 TCDCA 水平同步升高（图 5F）。这直接证实 HIC 患者的肠道菌群可通过调控胆汁酸代谢，诱导膀胱损伤（图 5）。

图5

第六步：细菌移植 + 代谢物输注 ——E. avium 通过 TCDCA 直接致病为明确 E. avium 的直接作用，将其单独移植给小鼠，结果显示小鼠出现典型 HIC 样表型（尿频、疼痛、膀胱损伤），且血 / 尿 TCDCA 水平显著升高（图 6B-G）。体外实验证实，200μM TCDCA 可直接抑制尿路上皮细胞活力、破坏紧密连接、激活 TLR3 和 TNF-α 表达（图 6H、I）；体内膀胱内输注 TCDCA 也可成功诱导大鼠膀胱损伤（图 6J-M），彻底证实 E. avium 通过上调 TCDCA 致病的因果关系。

图6

第七步：干预实验证实“有效逆转”——TLR3 抑制 + PPS 可改善损伤针对核心通路设计干预实验：体外培养尿路上皮细胞，TLR3 抑制剂（siRNA 或 CU-CPT 4a）可逆转 TCDCA 诱导的屏障破坏和炎症（图 7A-C）；FDA 批准药物 PPS（戊聚糖硫酸钠）也可上调 ZO-1、下调 TLR3 和 TNF-α，恢复细胞屏障功能（图 7D-F）。体内实验中，TLR3 抑制剂或 PPS 治疗可显著改善 TCDCA 诱导的大鼠尿频、疼痛和膀胱病理损伤（图 7H、I），为临床转化提供直接依据。

图7

临床价值

• 对患者：提供首个“菌群 + 代谢物” 联合诊断标志物（E. avium+TCDCA），诊断特异性达 88.1%，解决 HIC 诊断无特异指标的困境；

• 对临床：揭示 TLR3 为全新治疗靶点，TLR3 抑制剂和 PPS 可直接干预致病通路，为 HIC 提供精准治疗方案（替代传统对症治疗）；

• 对科研：首次阐明“肠 - 膀胱轴” 在 HIC 中的作用机制，证实菌群通过代谢物调控远端器官损伤，为跨器官疾病研究提供范式；

• 对转化：粪菌移植可调节肠道菌群，为顽固性 HIC 患者提供全新治疗思路，且 PPS 已获批临床使用，大大缩短转化周期。

结语

这篇发表于 Nature Communications（IF=15.7，Open Access，0 版面费）的研究，由四川大学华西医院团队牵头，通过 “宏基因组 + 靶向代谢组 + 单细胞 RNA 测序” 的多组学整合策略，首次揭示 “E. avium-TCDCA-TLR3” 轴是 HIC 尿路上皮损伤的核心致病机制。

研究不仅打破了“间质性膀胱炎仅为膀胱局部疾病” 的认知，更通过粪菌移植、细菌定植、代谢物输注等层层验证，证实了该通路的因果关系，最终提供了可直接转化的治疗方案（TLR3 抑制剂 + PPS）。对于饱受尿频、膀胱疼痛折磨的 HIC 患者而言，这一发现意味着未来可能通过 “检测菌群 / 代谢物” 实现精准诊断，通过 “靶向 TLR3” 或 “调节肠道菌群” 实现精准治疗，彻底摆脱 “难治、易复发” 的困境。

未来，随着前瞻性临床研究的推进，这一“菌群 - 代谢物 - 受体” 的干预模式有望成为 HIC 治疗的新标准，也为其他 “肠 - 器官轴” 相关疾病（如肠 - 肾、肠 - 肝疾病）的研究提供重要参考。

原文DOI: 10.1038/s41467-025-68060-1

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