脓毒症作为全球重症医学领域的“致命难题”，死亡率居高不下（约20-30%），其中肝损伤是其最突出的器官并发症之一，严重加剧病情进展，但目前尚无针对性靶向治疗药物。近日，重庆医科大学附属第二医院团队（通讯作者Zuojin Liu等）在《International Journal of Surgery》（IF=10.3，外科领域顶刊，开源可免费获取）发表重磅研究，通过多组学整合、孟德尔随机化（MR）、体内外实验及分子模拟等多种技术，首次锁定TBCB为脓毒症诱导肝损伤的关键治疗靶点，阐明其通过调控代谢重编程和炎症反应驱动疾病进展的核心机制，并筛选出潜在小分子治疗药物，为脓毒症的精准治疗提供了全新策略。

文章信息速览

原标题：Multi-omics analysis identifies TBCB as a therapeutic target in sepsis-induced liver injury

期刊：International Journal of Surgery（IF=10.3，外科领域顶刊，开源获取，无版面费）

关键词：脓毒症、脓毒症诱导肝损伤、TBCB、孟德尔随机化、代谢重编程、治疗靶点、多组学、分子对接、MD模拟

研究背景与临床痛点

1. 治疗困境：脓毒症是感染引发的全身性炎症反应综合征，可导致多器官功能障碍，其中肝脏作为核心免疫代谢器官，极易受损；临床现有治疗仅依赖抗生素、液体复苏等支持性护理，缺乏针对疾病核心机制的靶向药物，患者预后不佳。

2. 机制盲区：脓毒症诱导肝损伤的分子机制复杂，炎症反应过度激活、氧化应激加剧是关键特征，但调控这一过程的核心靶点及上下游通路尚未明确，制约了靶向治疗的发展。

3. 技术机遇：多组学技术与孟德尔随机化（MR）的结合，为精准筛选疾病因果靶点、阐明分子机制提供了强有力的工具，可有效规避传统研究的混杂偏倚，提升研究的可靠性和 translational potential（转化潜力）。

研究核心亮点

这篇IF=10.3顶刊研究的成功关键的在于“多组学整合→MR因果推断→体内外实验验证→机制深挖→小分子筛选”的完整研究闭环，完全贴合高分多组学论文的发文逻辑，每一步均有明确图表支撑，关键结果如下：

1. 第一步：多队列蛋白质组MR，筛选脓毒症候选靶蛋白（图1）

整合5个大型队列（deCODE、UK Biobank、ARIC等，总样本量超10万）的血浆蛋白数量性状位点（cis-pQTL）数据，结合FinnGen R12 sepsis GWAS数据（17133例病例、439048例对照），开展蛋白质组全基因组MR分析。

关键结果：筛选出CRP、APLP2、ERLEC1、TBCB 4个与脓毒症风险呈提示性关联的蛋白（ nominal P < 0.05）；其中TBCB因与微管动力学密切相关（微管重塑是脓毒症器官损伤的关键机制），且colocalization分析显示其与脓毒症易感位点共享遗传信号（PPH4=0.70，中等程度共定位），被纳入后续验证；PPI网络分析显示，TBCB与APLP2处于脓毒症相关分子网络的关键节点（图1A-C）。

图1

2. 第二步：eQTL-SMR分析，锁定TBCB为核心靶点（图2）

整合eQTLGen（31684例）、GTEx v8（838例供体）的表达数量性状位点（eQTL）数据，与FinnGen、UK Biobank的sepsis GWAS数据进行SMR和HEIDI分析，验证基因水平的关联。

关键结果：仅TBCB显示提示性关联（nominal SMR_P < 0.05，HEIDI_P ≥ 0.05，排除异质性）；通路富集分析显示，SMR筛选出的提示性基因显著富集于Toll样受体信号通路、PI3K-Akt信号通路等脓毒症核心病理通路，进一步证实TBCB的生物学相关性（图2A-E）。

图2

3. 第三步：体内实验验证，TBCB在脓毒症肝损伤中显著上调（图3）

构建两种脓毒症小鼠模型（盲肠结扎穿孔术CLP模型、脂多糖LPS注射模型），设置假手术组、模型组对照，评估肝损伤及TBCB表达水平（图3A）。

关键结果：① 病理层面：H&E染色显示，CLP和LPS模型组小鼠肝组织出现明显肝细胞气球样变、胞质空泡化及坏死，且24h损伤程度较6h更严重（图3B）；② 生化层面：模型组小鼠血清ALT、AST水平显著升高，证实肝损伤发生（图3C-D）；③ 蛋白层面：Western blot显示，模型组肝组织中TBCB显著上调，而APLP2、ERLEC1无明显变化（图3E-H）；④ 定位层面：免疫荧光染色证实，TBCB主要在肝组织巨噬细胞中高表达（图3I-J）。

图3

4. 第四步：体外细胞验证，TBCB在炎症环境中特异性上调（图4）

构建体外脓毒症模型：分别用LPS刺激骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）、LPS刺激Alpha小鼠肝细胞（AML12），模拟脓毒症炎症环境（图4A）。

关键结果：① BMDMs中：LPS刺激后，TBCB蛋白表达显著上调，12h达到峰值，同时炎症标志物iNOS、TNF-α显著升高（图4B-D）；② AML12细胞中：LPS刺激后，TBCB表达无明显变化，提示TBCB的上调主要发生在巨噬细胞中，而非肝细胞（图4E-F）。

图4

5. 第五步：功能验证，TBCB敲低可显著减轻巨噬细胞炎症（图5）

用siRNA转染BMDMs，敲低TBCB表达（筛选出siTBCB#3敲低效率最高），再用LPS+IFN-γ刺激，检测炎症标志物表达。

关键结果：TBCB敲低后，BMDMs中炎症标志物iNOS、caspase-1、剪切型caspase-1、IL-1β的蛋白水平均显著降低，证实TBCB可促进巨噬细胞炎症反应，敲低TBCB能有效减轻脓毒症相关炎症（图5A-D）。

图5

6. 第六步：代谢组MR，揭示TBCB通过代谢重编程介导脓毒症进展（图6）

整合加拿大纵向衰老研究（n=8299）的代谢组GWAS数据，开展代谢组全基因组MR分析，并进行介导MR分析，探索TBCB→代谢物→脓毒症的调控轴。

关键结果：① 筛选出多个与脓毒症风险呈提示性关联的代谢物（图6A）；② 通路富集显示，这些代谢物主要富集于精氨酸和尿素循环、谷胱甘肽代谢、胆汁酸/肠道脂质吸收等免疫代谢通路（图6B-D）；③ 介导分析显示，TBCB可通过调控下游代谢物影响脓毒症风险，其中stearidonate（18:4n3）的介导比例最高（62.77%），证实代谢重编程是TBCB调控脓毒症进展的核心机制之一。

图6

7. 第七步：分子对接+MD模拟，筛选TBCB潜在小分子药物（图7）

以TBCB蛋白（AlphaFold结构）为靶点，筛选PubChem数据库中的小分子化合物，通过AutoDock Vina进行分子对接，再用GROMACS开展100 ns MD模拟，评估蛋白-配体复合物的稳定性。

关键结果：筛选出3种tocopherol类小分子（A-tocopherol、tocophero、tocopherol），MD模拟显示，这3种小分子与TBCB形成的复合物均具有良好稳定性（RMSD在60-70 ns后趋于平稳，Rg、SASA降低并 plateau，氢键稳定，RMSF值低），提示其可能成为TBCB靶向治疗的潜在药物（图7A-E）。

图7

总结：完整研究闭环，为脓毒症治疗+高分发文提供双重参考

重庆医科大学附属第二医院团队的这项研究，完美复刻了高分多组学论文的“筛选-验证-机制-转化”发文逻辑，通过“多队列蛋白质组MR→eQTL-SMR→体内模型→体外细胞→功能验证→代谢组机制→小分子筛选”的7步流程，明确了TBCB是脓毒症诱导肝损伤的因果性治疗靶点，阐明了其“调控巨噬细胞炎症+代谢重编程”的双重机制，并筛选出潜在小分子药物，研究可靠性强、转化价值高，最终成功发表于IF=10.3的顶刊，且开源可获取，无版面费负担。

对于临床医生而言，这不仅为脓毒症的靶向治疗提供了新的突破口，更提供了一套可直接借鉴的高分多组学论文发文模板——无需复杂的临床样本收集，依托公共数据库（GWAS、pQTL、eQTL等），结合简单的体内外验证和生物信息学分析，即可快速产出高质量成果。

原文DOI: 10.1097/JS9.0000000000004770

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