缺血性心脏病是全球致死首要原因，心肌梗死后续的病理重构会诱发心力衰竭，间充质干细胞（MSC）因具备抗炎、促血管生成和改善心肌重构的潜力，成为缺血性心脏病细胞治疗的重要方向，但临床转化效果却参差不齐。核心症结在于 MSC 衰老 —— 供体年龄和体外扩增的复制应激会导致 MSC 功能受损，心梗后的恶劣微环境还会进一步诱导其早衰，最终造成细胞植入留存率低、治疗效能差。

近日，中国人民解放军总医院团队在《Journal of Advanced Research》（JARE，IF=13.0，领域顶刊，开源获取 0 版面费）发表重磅研究，通过多组学分析、单细胞测序、CUT&Tag 测序结合体内外功能实验，首次发现 Asprosin 是 MSC 特异性年轻化因子，其通过 PI3K/AKT-HIF-1α 轴驱动糖酵解 - H3K18 乳酸化的代谢 - 表观重编程，有效逆转 MSC 衰老；而 Asprosin 工程化的衰老 MSC 能显著提升心梗小鼠的心脏修复效果，为缺血性心脏病的干细胞治疗提供了全新的转化策略。如果各位医生也想打造这样的多组学顶刊论文，精准破解临床科学问题，专业论文服务可找我们！

文章信息速览

• 原标题：Asprosin-driven metabolic-epigenetic rewiring attenuates mesenchymal stem cell senescence with therapeutic benefits for infarcted hearts

• 期刊：Journal of Advanced Research（JARE，IF=13.0）

• 关键词：Asprosin、间充质干细胞衰老、代谢 - 表观重编程、H3K18 乳酸化、心肌梗死、糖酵解、PI3K/AKT-HIF-1α 通路、干细胞年轻化

研究核心亮点

这篇 IF=13.0 顶刊论文的成功，完美契合了临床问题导向 - 多组学筛选核心分子 - 功能正反验证 - 机制层层深挖 - 体内临床转化的多组学顶刊行文架构，全程以多元技术手段支撑，关键图表直观验证结论，更是为医生发多组学文章提供了绝佳范本，核心研究步骤如下：

第一步：跨物种多组学 + 临床队列，锁定 Asprosin 随衰老下调且 MSC 是其主要表达细胞（图 1、2）

研究从机体 - 组织 - 单细胞三个尺度，结合公共数据库和临床样本，层层筛选核心调控分子 Asprosin：

动物模型发现，年轻肥胖小鼠循环 Asprosin 随脂肪量升高而增加，但老年肥胖小鼠无此趋势，且老年小鼠多组织（腹股沟脂肪、心脏、肢体肌肉）Fbn1 转录和 Asprosin 蛋白水平均显著下调（图 1D-I）；

95 例正常 BMI 男性临床队列的 Spearman 相关性分析证实，年龄与血浆 Asprosin 水平呈显著负相关（图 1J），实现从动物到人的初步验证；

图1

跨物种（鼠 / 大鼠 / 人）单细胞测序分析显示，MSC 是 Fbn1/FBN1 的主要表达细胞，而非既往认为的脂肪细胞，且衰老会伴随 MSC 耗竭及 Fbn1 的特异性下调（图 2A-F）；

图2

体外实验证实，无论是生理衰老的小鼠骨髓 MSC，还是 H2O2 诱导的急性早衰 MSC，其 Asprosin 的表达和分泌均显著降低（图 2J-R），明确 MSC 衰老与 Asprosin 下调的直接关联。

第二步：功能获得 / 缺失实验，正反验证 Asprosin 是 MSC 特异性年轻化因子（图 3、4）

采用 CRISPR-Cas9 敲除、慢病毒过表达、重组蛋白处理的经典正反功能实验，结合体内外模型，明确 Asprosin 的核心功能：

敲除验证：CRISPR-Cas9 敲除 Asprosin 会加剧年轻 MSC 的增殖障碍，且显著加重 H2O2 诱导的急性早衰表型（G1 期阻滞、SA-β-gal 阳性衰老细胞增加、克隆形成能力降低）（图 3A-G）；

过表达验证：慢病毒介导 Asprosin 过表达，可显著恢复衰老 MSC 的增殖能力、促进 S 期细胞周期进入、提升克隆形成能力，且能增加 MSC 在小鼠后肢肌肉的体内植入留存率（图 3H-M）；

图3

重组蛋白验证：真核表达的重组人 Asprosin（需翻译后修饰才具备生物活性），呈剂量依赖性促进鼠 / 人骨髓 / 脂肪来源 MSC 的增殖，有效逆转早衰 MSC 的衰老表型、下调衰老标志物 p21、改善细胞迁移能力；转录组和 GSEA 分析显示，Asprosin 可激活细胞周期、DNA 修复、端粒维持等核心通路（图 4A-K）；

旁分泌功能验证：Asprosin 处理的衰老 MSC 条件培养基，能显著增强人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖、迁移和管形成能力，恢复 MSC 的旁分泌促血管生成功能（图 4L-N）。

图4

第三步：机制深挖，Asprosin 通过 PI3K/AKT-HIF-1α 轴驱动 MSC 糖酵解重编程（图 5、6）

从信号通路入手，结合代谢检测技术，解析 Asprosin 调控 MSC 功能的中游代谢机制，实现机制的第一层深挖：

GSEA 转录组分析锁定核心通路：Asprosin 可显著激活 PI3K/AKT-HIF-1α 信号通路，且正向调控 VEGF 生成（图 5A-B）；

信号通路验证：Asprosin 能促进 AKT 磷酸化、上调 HIF-1α 蛋白表达（不激活 mTOR），进而显著上调 VEGF-A 和 TIMP-1 的表达与分泌，这是其促血管生成的关键分子基础（图 5C-G）；

糖酵解重编程验证：Seahorse 糖酵解分析证实，Asprosin 可显著提升衰老 MSC 的细胞外酸化率（ECAR）、基础糖酵解和糖酵解储备能力，增加乳酸生成，且不影响氧化磷酸化；同时上调 GLUT1、HK2 等关键糖酵解基因和蛋白的表达（图 5H-P）；

图5

通路依赖性验证：AKT 抑制剂 MK2206 或 HIF-1α 抑制剂 KC7F2，可完全阻断 Asprosin 诱导的糖酵解激活和 VEGF/TIMP-1 上调；糖酵解抑制剂 2-DG 能逆转 Asprosin 对 MSC 增殖、迁移的促进作用，而 AKT/HIF-1α 抑制可同时阻断 MSC 的增殖迁移和旁分泌促血管生成功能（图 6A-N），明确PI3K/AKT-HIF-1α 是 Asprosin 驱动糖酵解重编程的核心轴。

图6

第四步：代谢 - 表观交联，解析 Asprosin 通过糖酵解 - 乳酸 - H3K18 乳酸化实现表观年轻化（图 7、8）

聚焦新型代谢 - 表观修饰 —— 组蛋白乳酸化，结合 CUT&Tag+RNA-seq 整合分析，实现机制的深度解析，也是本文的核心创新点：

乳酸的功能模拟：外源性乳酸 / 乳酸钠可模拟 Asprosin 的作用，促进衰老 MSC 的增殖和迁移（呈双相效应，高浓度会因酸化产生细胞毒性）（图 7A-H）；

乳酸化修饰验证：Asprosin 能显著升高衰老 MSC 的全蛋白赖氨酸乳酸化（pan-Kla）和 H3K18 乳酸化（H3K18la）水平，2-DG 可完全阻断该效应；乳酸生成抑制剂草酸钠（OXA）或 p300（乳酸化 “写入酶”）抑制剂 A485，能逆转 Asprosin 诱导的 H3K18la 升高，同时消除其对 MSC 增殖、迁移的促进作用（图 7I-U）；

图7

CUT&Tag+RNA-seq 整合分析：Asprosin 可增强基因组范围内 H3K18la 的富集，且 H3K18la 在基因启动子区的富集与基因转录活性呈正相关；筛选出 80 个 H3K18la 高富集且转录上调的基因，主要富集于DNA 修复、细胞周期调控、细胞迁移通路（图 8A-F）；

关键靶基因验证：关键 DNA 修复基因（Mcm8、Nucks1、Recql）和细胞周期调控基因的启动子区，H3K18la 富集显著增加，CUT&Tag-qPCR 进一步验证该结果；且 Asprosin 敲除会加剧 H2O2 诱导的 DNA 双链断裂，损害 MSC 的 DNA 修复能力（图 8G-J），明确H3K18 乳酸化是 Asprosin 介导 MSC 表观年轻化的核心靶点。

图8

第五步：体内动物实验，验证 Asprosin 工程化衰老 MSC 的心梗治疗效能（图 9）

将体外机制研究转化为体内干细胞治疗策略，实现“基础研究 - 临床转化” 的闭环，这是顶刊对研究转化价值的核心要求：

细胞留存率：心梗小鼠心肌内注射 Asprosin 过表达的衰老 MSC，可显著提升细胞在梗死周边区的留存率（图 9A）；

整体疗效：显著改善心梗小鼠 28 天生存率（图 9B），提升左心室射血分数（LVEF），有效恢复心脏收缩功能（图 9C-D）；

心脏重构：降低心脏 / 肺、心脏 / 体重比值，显著减轻心梗后的心脏重构（图 9E-G）；

组织修复：Masson 三色染色证实，其能显著减少梗死区的纤维化面积（图 9H-I）；免疫荧光显示，梗死周边区 CD31 + 血管内皮细胞和 α-SMA + 血管平滑肌细胞数量显著增加，促进缺血区血管新生（图 9J-M）。

图9

医生发多组学顶刊文章的行文架构与技术要点

这篇 IF=13.0 的多组学论文，是临床问题导向型研究的典范，其行文和技术设计完全契合顶刊审稿逻辑，为临床医生开展多组学研究、撰写顶刊论文提供了可直接借鉴的思路：

• 临床痛点锚定科学问题：从 MSC 细胞治疗缺血性心脏病的临床转化障碍（MSC 衰老）出发，结合 Asprosin 的已知功能和未知研究领域，提出明确的科学问题，让研究具备强烈的临床价值，这是顶刊发文的前提；

• 跨尺度多组学筛选核心分子：整合公共转录组、跨物种单细胞测序、临床队列数据，从机体 - 组织 - 单细胞水平层层递进，锁定核心调控分子，为后续研究奠定坚实的筛选基础，多组学的跨尺度联合应用是多组学顶刊发文的重要支撑；

• 功能实验正反严谨验证：采用敲除 / 过表达 / 重组蛋白的正反功能实验，结合鼠 / 人、不同来源 MSC 的模型验证，同时关注分子的翻译后修饰特性（如 Asprosin 的糖基化等），让功能验证更全面、严谨，避免单一实验的局限性；

• 机制研究层层深挖，构建完整调控轴：从上游信号通路（PI3K/AKT-HIF-1α）→中游代谢重编程（糖酵解）→下游代谢 - 表观交联（H3K18 乳酸化），构建 “信号 - 代谢 - 表观” 的完整调控轴，结合通路抑制剂、测序技术（CUT&Tag+RNA-seq）实现机制的深度解析，机制的创新性和完整性是顶刊发文的核心；

• 体内外模型结合，实现临床转化闭环：先通过体外细胞模型解析分子功能和机制，再通过体内心梗动物模型验证工程化细胞的治疗效能，完成“基础研究 - 临床转化” 的闭环，让研究具备实际的临床应用潜力，这是顶刊对研究价值的核心要求；

• 技术手段多元联合，提升研究说服力：整合多组学技术（转录组、单细胞测序、CUT&Tag）、代谢检测技术（Seahorse 糖酵解分析、乳酸 / 葡萄糖检测）、经典分子生物学技术（WB、qPCR、免疫荧光）、体内外功能实验，技术手段的多元化联合，能从多个维度验证研究结论，大幅提升研究的说服力。

原文DOI：10.1016/j.jare.2026.01.073

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