胃癌（GC）尤其是腹膜转移亚型，因间质纤维化导致治疗耐药、预后极差，中位生存期仅 7-15 个月，5 年生存率不足 2%。上海交通大学医学院附属瑞金医院团队聚焦这一临床痛点，整合空间转录组、单细胞测序、bulk RNA-seq 与深度学习技术，构建多维度研究体系，首次发现 “巨噬细胞 - 成纤维细胞 - 肿瘤细胞（MFM）” 共浸润模式，解析其核心调控机制，并开发出基于 HE 染色切片的预后预测模型 Gastric-Discovery，相关成果以开放获取形式（0 版面费）发表于《npj Digital Medicine》（IF=15.1），为胃癌精准诊疗与多组学研究提供了可直接借鉴的范本。

图1 文献信息

文献信息速览

• 原标题：Multi-dimensional omics integrated machine learning framework identifies macrophage-fibroblast-tumor co-infiltration patterns to predict prognosis in gastric cancer

• 期刊：npj Digital Medicine（IF=15.1，Q1 顶刊，开放获取0 版面费）

• 关键词：胃癌、腹膜转移、多组学、空间转录组、单细胞测序、MFM 共浸润模式、PLAU-PLAUR 轴、深度学习

核心成果：

这篇论文的核心价值的在于“从临床问题出发，用技术组合解决问题，以临床转化收尾”，全程逻辑闭环，每个结论都有多层数据支撑，尤其值得医生学习的是，团队将空间异质性、细胞互作、机制验证与 AI 转化完美串联，让研究既有深度又有实用价值。

核心发现一：空间转录组锁定“致命微环境”——MFM 共浸润模式团队通过 ESTIMATE 算法分析发现，胃癌及腹膜转移组织的间质评分显著高于正常组织，且高间质评分患者预后更差（图 2A-C、F）。进一步对 8 例胃癌空间转录组数据进行分析，鉴定出 8 个不同生态位（Niche），其中 Niche_4（巨噬细胞 + 成纤维细胞富集）与 Niche_1（肿瘤细胞主导）呈现强烈的空间邻域富集信号（图 2H-J），形成 “巨噬细胞 - 成纤维细胞包裹肿瘤细胞” 的 armor-like 结构，命名为 MFM 共浸润模式（图 3B-D）。多重免疫荧光验证证实，CD68⁺巨噬细胞与 α-SMA⁺成纤维细胞围绕肿瘤细胞聚集，且排斥 CD8⁺T 细胞浸润（图 3E-F），直接解释了该模式的免疫抑制特性。

图2

图3

核心发现二：单细胞测序解析核心“参与者”——ACTA2⁺myCAFs 与 DAB2⁺TAMs为明确 MFM 模式的核心细胞亚群，团队整合 41 例样本（正常胃组织、原发胃癌、腹膜转移灶）的单细胞数据，鉴定出 6 种成纤维细胞亚型与 6 种巨噬细胞亚型（图 4D、5A）：

图4

图5

成纤维细胞中，ACTA2⁺肌成纤维细胞（myCAFs）在腹膜转移灶中富集，且与远处转移高度相关（Scissor + 细胞占比最高），高浸润患者预后极差（图 4L、N-P），是 MFM 模式的核心成纤维细胞亚群；

巨噬细胞中，DAB2⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）呈 M2 极化表型，在原发灶与转移灶中持续富集，且其特征评分与 PDCD1、CD274（PD-L1）等免疫检查点分子正相关（图 5C-E、I），是免疫抑制的关键执行者。CellTrek 空间共定位分析进一步证实，ACTA2⁺myCAFs 与 DAB2⁺TAMs 在原发灶与转移灶中均存在稳定的空间共定位（图 6C-G），二者共同构成 MFM 模式的 “核心单元”。

图6

核心发现三：机制突破——PLAU-PLAUR 轴驱动 MFM 模式形成通过 NicheNet 与 COMMOT 分析，团队鉴定出巨噬细胞、成纤维细胞与肿瘤细胞间的关键通讯轴 ——PLAU-PLAUR 信号通路（图 7B-E）。体外实验证实，外源性重组 PLAU（rh-PLAU）可剂量依赖性促进胃癌细胞增殖、集落形成与迁移（图 7F-I），表明该通路通过调控上皮间质转化（EMT），推动 MFM 模式的形成与肿瘤进展，为靶向治疗提供了明确靶点。

图7

核心发现四：AI 转化 ——Gastric-Discovery 模型实现 “HE 切片预测预后”考虑到临床中 IHC 染色的主观性与复杂性，团队基于 ResNet-50 模型进行迁移学习，以 TCGA-STAD 队列的 HE 染色切片为训练集，开发出可识别 MFM 模式的深度学习框架 Gastric-Discovery（图 8C）。该模型在验证集中表现优异（精准度 = 0.961，特异性 = 0.949，召回率 = 0.864）（图 8F-G），且能准确区分高 / 低 MFM 模式患者的预后风险（图 8H-I），甚至可与空间转录组鉴定的 MFM 区域精准匹配（图 8J-K），实现了从基础研究到临床实用工具的直接转化。

图8

很多医生觉得多组学“技术复杂、数据难整合”，但这篇论文证明：只要找对临床痛点、选对技术组合，高分 SCI 并不难。结合研究细节与图件，拆解4 个关键发文步骤：

第一步：锚定临床痛点——从 “治疗瓶颈” 切入，让研究有价值

多组学不是“技术堆砌”，核心是解决临床问题。团队开篇就聚焦 “胃癌腹膜转移间质纤维化导致治疗耐药” 这一临床瓶颈，通过 ESTIMATE 评分与 Masson 染色（图 2D-E）证实间质活化与预后的关联，为后续研究奠定 “临床意义” 基础。✔️ 医生发文启示：从自己熟悉的临床场景入手（如化疗耐药、转移复发、预后不佳的亚型），用简单的评分或染色验证问题的严重性，再引入多组学技术深入探究，既贴合临床又降低创新门槛。

第二步：空间 + 单细胞，破解 “空间异质性” 难题

传统单细胞测序缺失空间信息，而空间转录组难以解析细胞亚型，团队将二者结合，完美解决了“细胞在哪、谁在互作” 的核心问题：

用空间转录组找到 MFM 共浸润的空间模式（图 2H-J、3B-D）；

用单细胞测序鉴定模式中的核心细胞亚群（ACTA2⁺myCAFs、DAB2⁺TAMs）（图 4D、5A）；

用 CellTrek 与多重免疫荧光验证二者的空间共定位（图 6C-G）。✔️ 医生发文启示：针对实体瘤研究，“空间转录组 + 单细胞测序” 是当前顶刊青睐的黄金组合，可快速锁定 “空间模式 - 核心细胞” 的关联，避免单一技术的局限性。

第三步：机制深挖——细胞互作 + 体外实验，让结论落地

找到模式与细胞后，需明确“如何互作、驱动肿瘤进展”。团队通过 NicheNet 分析筛选出 PLAU-PLAUR 信号轴（图 7B-E），再用 CCK-8、集落形成、划痕实验（图 7F-I）验证其功能，形成 “空间模式→细胞亚群→信号通路→功能验证” 的完整机制链。✔️ 医生发文启示：机制研究无需复杂，聚焦 “细胞 - 细胞通讯”（如配体 - 受体轴），结合简单的体外实验（增殖、迁移、分化）即可，关键是紧扣前面发现的核心模式，避免 “机制与表型脱节”。

第四步：临床转化——AI 模型让研究“能用”，提升顶刊竞争力

顶刊高度重视研究的临床实用性，团队开发的 Gastric-Discovery 模型，将基础研究发现转化为可直接用于临床的预后工具，仅需常规HE 切片即可预测 MFM 模式与患者预后（图8C-K），大幅提升了研究的转化价值。

医生发文启示：结合 AI / 深度学习，将多组学发现转化为简单易用的临床工具（如预后预测模型、病理切片识别工具），是当前高分刊的重要加分项，且技术可复用（如 ResNet-50 迁移学习），无需从零搭建模型。

临床转化亮点：从靶点到工具，让研究有“落地可能”

• 靶向治疗：PLAU-PLAUR 轴抑制剂可与 NIPS 疗法（腹腔温热化疗）联合，破解腹膜转移灶的间质屏障，提升药物渗透效率；

• 预后评估：Gastric-Discovery 模型可直接应用于临床，通过常规 HE 切片快速区分高风险患者，指导个体化治疗；

• 联合免疫治疗：MFM 模式导致免疫排斥，靶向 ACTA2⁺myCAFs 或 DAB2⁺TAMs 可能逆转免疫抑制，与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合提升响应率。

这篇论文从临床痛点出发，用“空间 + 单细胞 + AI” 的技术组合构建了完整的研究体系，每个环节都有数据支撑（且明确引用图号），既符合顶刊的学术要求，又为医生提供了可直接借鉴的多组学研究框架。对于想冲击高分刊的医生而言，关键不在于 “用最前沿的技术”，而在于 “用对技术解决临床问题”，这正是上海交大医学院瑞金医院团队给我们的核心启示。

原文DOI:10.1038/s41746-025-02179-9

专注期刊投稿、发表十年，任何投稿、写作难题欢迎咨询！