三阴性乳腺癌（TNBC）作为乳腺癌中恶性程度最高、复发转移风险最大、预后最差的亚型，临床长期面临化疗毒副作用大、易耐药，抗 PD-1 免疫治疗响应率偏低的困境。近日，四川大学、成都中医药大学联合团队在《International Journal of Surgery》（IF=10.3，外科领域顶刊，开源获取）发表重磅研究，通过空间转录组、转录组、非靶向代谢组、蛋白质组多组学整合分析，结合细胞、动物、类器官等多维度实验验证，首次阐明异葫芦素 B（IB）直接靶向 STAT3 诱导铁死亡、重塑肿瘤免疫微环境并增效抗 PD-1 免疫治疗的完整机制，为三阴性乳腺癌精准治疗提供了全新天然药物靶点与联合治疗方案。

文章信息速览

• 原标题：Isocucurbitacin B targets STAT3 to induce ferroptosis and promote anti-PD1 immunotherapy responses in breast cancer

• 期刊：International Journal of Surgery（IF=10.3，外科领域顶刊，开源获取）

• 关键词：三阴性乳腺癌、异葫芦素 B（IB）、STAT3、铁死亡、抗 PD-1 免疫治疗、空间转录组、多组学、SLC47A1、线粒体代谢、上皮间质转化

研究核心亮点

这篇 IF=10.3 顶刊研究，完美遵循 “天然药物表型验证→多组学机制解析→靶点鉴定→新信号轴发现→免疫联合转化” 的临床医生高分发文逻辑，每一步结论均有图表直观支撑，关键结果如下：

1. 第一步：多模型验证，IB 特异性抑制 TNBC 增殖与转移（图 1、图 2）

关键结果：① IB 对 TNBC 细胞（MDA-MB-231、BT549）呈现纳米级强效增殖抑制作用，对正常乳腺上皮细胞无明显毒性，可显著抑制克隆形成、诱导 G2/M 期周期阻滞（图 1A-E）；② IB 抑制上皮间质转化（EMT），下调间质标志物、上调上皮标志物，强效抑制细胞迁移与侵袭（图 1F-G）；③ 在裸鼠异种移植瘤、MMTV-PyMT 自发乳腺癌、患者来源类器官、斑马鱼肿瘤模型中，IB 均显著抑制肿瘤生长，且无明显肝肾功能损伤等脏器毒性（图 2A-J）。

图1

图 2

2. 第二步：多组学联合证实，IB 通过诱导铁死亡发挥抗肿瘤作用（图 3、图 4）

关键结果：① 转录组测序 + GSEA 富集显示，IB 显著上调铁死亡驱动基因，铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1、DFO、NAC）可完全逆转 IB 对 TNBC 细胞的杀伤作用（图 3A-D）；② IB 显著升高 Fe²+、脂质过氧化物、ROS 水平，下调 SLC7A11/GPX4、上调 ACSL4，透射电镜观察到铁死亡典型的线粒体皱缩、嵴消失特征（图 3E-J，补充图 S5）；③ 转录组联合非靶向代谢组分析证实，IB 破坏三羧酸（TCA）循环、抑制氧化磷酸化（OXPHOS），降低线粒体膜电位与 ATP 生成，重塑线粒体代谢（图 4A-I）。

图 3

图 4

3. 第三步：多策略靶点筛选，IB 直接结合 STAT3 并阻断其激活（图 5）

关键结果：① 采用 DARTS-MS 蛋白质谱、结构相似性筛选、CMap 转录组关联分析三种无标记靶点筛选方法，交叉锁定 STAT3 为 IB 直接作用靶点（图 5A-B）；② CETSA、MST 实验证实 IB 与 STAT3 蛋白直接结合（解离常数 Kd=558nM），分子对接显示 IB 结合于 STAT3 的 SH2 结构域，阻碍其磷酸化与核转位（图 5C-H）；③ STAT3 过表达可逆转 IB 介导的线粒体代谢抑制，证实 IB 通过靶向 STAT3 调控代谢重编程。

图 5

4. 第四步：全新机制发现，STAT3/SLC47A1 轴调控 IB 诱导铁死亡（图 6）

关键结果：① 整合 TCGA、CCLE、ChIP 数据库交集筛选，锁定 SLC47A1 为 STAT3 下游全新靶基因（图 6A）；② ChIP-qPCR、双荧光素酶报告实验直接证实，STAT3 可结合 SLC47A1 启动子并转录激活其表达（图 6G-H）；③ STAT3 或 SLC47A1 过表达会降低 TNBC 细胞对 IB 的敏感性，而 STAT3 敲低则显著增强 IB 诱导的铁死亡、ROS 累积与脂质过氧化（图 6I-L）；该研究首次揭示 STAT3/SLC47A1 轴是乳腺癌铁死亡调控的全新机制。

图 6

5. 第五步：空间转录组解密，IB 联合抗 PD-1 强效增强免疫治疗（图 7、图 8）

关键结果：① IB 联合抗 PD-1 抗体在 4T1 同基因移植瘤模型中展现显著协同抑瘤效果，大幅提升 CD8+ T 细胞及 TNF-α+ CD8 + 效应 T 细胞浸润（图 7A-C）；② 空间转录组分析显示，IB 显著提升肿瘤免疫浸润评分、降低 T 细胞耗竭信号与 PD-L1/PD-1 抑制信号（图 7D-I）；③ IB 通过抑制 STAT3 直接下调肿瘤细胞 PD-L1 表达，解除免疫抑制，进而增强 CD8+ T 细胞的肿瘤杀伤能力（图 8A-K）。

图 7

图 8

总结：多组学赋能天然药物研究，STAT3 - 铁死亡 - 免疫轴成 TNBC 治疗新突破口

四川大学联合成都中医药大学团队，以天然小分子异葫芦素 B 为研究载体，依托转录组、代谢组、蛋白质组、空间转录组多组学整合技术，完成了从 “体外表型→体内验证→靶点鉴定→新轴发现→免疫联合” 的全链条研究，首次证实 IB 通过靶向 STAT3/SLC47A1 轴诱导铁死亡，同时抑制 PD-L1 介导的肿瘤免疫逃逸，实现 “促肿瘤铁死亡 + 增免疫杀伤” 双重功效，相关成果成功发表于 IF=10.3 外科顶刊，兼具基础研究创新性与临床转化价值。

对于临床医生而言，这篇文章提供了天然药物 + 多组学 + 铁死亡 + 肿瘤免疫的可复制高分发文范式：无需超大样本临床队列，依托公共数据库 + 多组学解析 + 基础实验验证，即可完成机制清晰、创新性强的顶刊研究。我们专注为临床医生提供多组学分析、实验设计、论文撰写与润色一站式学术服务，助力大家快速复刻此类高分论文，高效实现学术突破！

原文DOI: 10.1097/JS9.0000000000004907

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