仿鱼类侧线，最新Nature Sensors：不用接触也能“听见”心跳-特诺科技官方网站

仿鱼类侧线，最新Nature Sensors：不用接触也能“听见”心跳

来源：科诺科研

动物模型长期支撑着心血管疾病研究、药物筛选和新疗法开发，但它们并不能完全复现人类心脏的电生理、代谢特征和药物反应，这也是许多候选药物在动物实验中表现良好、却在临床阶段失败的重要原因。近年来，由人诱导多能干细胞构建的3D心脏类器官和工程化心脏组织，正在成为更接近人体真实生理环境的新平台。然而，真正难的是如何准确、实时、高通量地读出这些微小“迷你心脏”的力学行为。它们形状复杂、收缩力细微，传统光学追踪需要大量图像分析，接触式传感器又常常要求组织在传感器上培养、夹持或固定，不仅操作繁琐，还可能干扰组织本身的状态。

针对这一瓶颈，新南威尔士大学Hoang-Phuong Phan教授、Adam P. Hill教授和东京大学Timothée Mouterde教授开发了一种无线、非接触式的生物力学孔板平台，即biomechanical well plate（BWP）。它将超灵敏硅悬臂梁传感器与微尺度液体膜相结合，通过空气压力变化来“隔空”感知3D心脏组织的收缩。换句话说，心脏类器官跳动时并不直接碰到传感器，而是让液体膜轻微形变，进而压缩空气、弯曲硅悬臂梁，最终转化为电信号。该平台可同时监测多个3D心脏组织，实现亚毫牛级收缩力的精准读出，为药物筛选、电刺激研究和疾病建模提供了一种更简单、更可扩展的非动物实验工具。相关成果以“Wireless and contactless biomechanic well plate for monitoring cardiac organoid and 3D-tissue contraction”为题发表在《Nature Sensors》上，Chi Cong Nguyen为第一作者。

从整体设计看，这套BWP更像是一个“会感知心跳的智能培养孔板”。研究人员首先展示了一个2×2阵列原型，每个孔中都可以直接放入一个3D心脏类器官或工程化心脏组织。器件由一次性顶部培养孔、底部保护壳、电池、印刷电路板和硅悬臂梁芯片组成，信号经放大、数字化处理后，通过蓝牙传输到手机或电脑端实时显示（图1a–e）。这意味着研究人员不需要复杂连线，也不用把组织固定在传感器表面，只需把样品“滴入”孔中即可开始监测。在实际原型中，电路板和孔板都做得非常紧凑，适合放入常规细胞培养环境。图1f和图1g展示了实物样机，图1h则给出了连续30次跳动周期叠加后的力学信号。可以看到，每一次收缩和舒张都被清楚分辨，说明这个平台不仅能看到“有没有跳”，还能进一步记录跳动节律、收缩强度和恢复过程。对于3D心脏模型来说，这类连续力学信息正是判断组织成熟度、药物反应和疾病表型的关键窗口。

图1：展示BWP无线生物力学孔板的整体结构、电子系统、手机端信号显示和连续心脏组织收缩记录，说明该平台可实现多个3D心脏组织的并行无线监测。

BWP的灵感来自鱼类侧线系统。鱼能感知水流变化，是因为水流进入侧线小孔后推动胶状结构，进而弯曲感觉毛细胞并转化为神经信号。研究人员借用了这一自然设计：在BWP中，培养液和微孔结构相当于“水流通道”，硅悬臂梁相当于“感觉细胞”，中间的空气腔和液体膜则负责把心脏组织的跳动压力传递给传感器（图2a–f）。最巧妙的是，液体由于表面张力不会进入微腔，因此传感器始终与培养液隔离，避免污染和性能衰减。为了让这种“隔空测力”不只是概念，研究团队进一步建立了力学模型，将心脏组织表面运动、液体膜形变、空气压缩、气体泄漏、悬臂梁弯曲和电阻变化串联起来（图2g、h）。扫描电镜图像显示了微型硅悬臂梁结构（图2i），而模型计算可以把传感器输出的电阻变化反推出组织收缩力（图2j）。这一过程相当于为3D心脏组织建立了一套“力学翻译器”：原本肉眼难以量化的微小跳动，被转换成可分析、可比较的数字信号。

图2：解释BWP的仿生设计和工作机制。

随后，研究人员对传感系统进行了系统标定。静态压力测试显示，当输入压力从0增加到40 Pa时，传感器输出具有良好的线性关系，灵敏度达到5×10^-4 Pa^-1，线性相关系数R²为0.9921（图3a–c）。有限元模拟也进一步证明，随着空气压力增加，硅悬臂梁产生更大的形变和纵向应变（图3d–f）。这些结果说明，BWP的核心传感单元能够稳定、准确地响应微小压力变化。在动态测试中，研究人员用周期性压力模拟心脏跳动，发现传感器在1 Hz下具有良好的重复性，压力越大信号越强（图3g–i）。同时，通过改变频率和空气腔体积，研究团队确认了传感器的频率响应特征（图3j、k）。这一步非常重要，因为心脏类器官通常以0.5–2 Hz的频率跳动，BWP需要在这个范围内保持稳定读出。实验和模型结果表明，该平台完全覆盖了常见的心脏组织跳动频率区间，为后续真实生物样品测试打下基础。

图3：对传感器进行静态和动态标定。

真正面对3D心脏类器官时，BWP的表现也经受住了验证。研究人员将不同尺寸的心脏类器官放入平台，并同时使用显微镜进行光学追踪作为对照（图4a）。对于600 μm的小类器官，由于尺寸较小、发育相对不成熟，光学和传感信号都较弱（图4b）；而850、1200和2000 μm的类器官则表现出更明显的收缩峰，BWP记录结果与视频分析高度一致（图4c–e）。进一步分析发现，无论是跳动频率、收缩时间还是舒张时间，BWP给出的结果都与光学方法相匹配（图4f）。更重要的是，BWP不依赖复杂图像处理，能够连续、快速地记录力学信号。研究团队还考察了温度对跳动的影响：当温度从36 ℃升至39 ℃时，心脏类器官跳动频率从约1.0 Hz升至1.4 Hz；降温则会使跳动变慢（图4g–i）。这与已知心肌细胞生理规律一致，说明该平台能够真实捕捉生物组织对环境变化的响应。

图4：将BWP与显微镜光学追踪进行对照验证。

药物测试是3D心脏模型最重要的应用之一。研究人员选择了两类具有代表性的药物：异丙肾上腺素ISO和多非利特DOFE。免疫荧光图像显示，工程化心脏组织中存在心肌肌钙蛋白和波形蛋白信号，并能观察到肌节结构，说明其具备心脏组织特征（图5a）。加入ISO后，组织跳动频率明显升高：从基线约1.0 Hz增加到5 μM处理后的约1.9–2.2 Hz，10 μM时进一步升至约2.4 Hz，并出现节律紊乱迹象（图5b–i）。与ISO不同，DOFE处理后，工程化心脏组织表现出跳动频率下降、节律更不规则、收缩和舒张时间延长等特征（图5j–n）。这与DOFE作为hERG钾通道阻滞剂、可延长复极过程的药理作用相吻合。尤其值得注意的是，BWP能够识别相邻很近的异常收缩信号，说明它具备较高的时间分辨率。对于药物心脏毒性评价来说，这种连续、非接触、实时监测能力，有望帮助研究人员更早发现潜在的心律失常风险。

图5：展示BWP用于药物反应监测。

除了药物刺激，研究团队还测试了BWP在电刺激条件下的表现。工程化心脏组织在基线状态下自发跳动频率约为0.3 Hz，而当施加1、2、3 Hz的电刺激时，其收缩节律能够跟随外部刺激频率变化，显示出典型的电起搏响应（图6a–e）。随着刺激频率升高，信号幅度和力学响应也发生变化，反映出iPS细胞来源心肌组织尚未完全成熟的特征（图6f、g）。这说明BWP不仅能观察自然跳动，还能用于研究外部电刺激下的心肌力学功能。最后，研究团队展示了完整无线系统在培养箱内的实际应用。2×2阵列BWP可同时监测四个工程化心脏组织，数据通过蓝牙发送至手机应用界面（图6h–j）。在示例实验中，1号和2号孔中的组织没有明显跳动，而3号和4号孔中的组织显示出清晰收缩信号（图6k），与显微镜观察一致。更重要的是，平台采用可重复使用的电路和传感器，以及可更换的一次性培养孔结构，避免了传感器被培养液污染。长期测试显示，系统7天内漂移率低于3.65%，具备连续监测潜力。

图6：展示电刺激和无线多通道监测能力。

小结

总体来看，这项研究提出的BWP平台，用液体表面张力、空气压缩和硅悬臂梁弯曲之间的多物理耦合，实现了3D心脏组织收缩的无线、实时、非接触测量。它避免了传统接触式传感器的生物污染、粘附和重复使用难题，也绕开了光学分析低通量、数据处理复杂的限制。未来，如果进一步引入多轴力学传感和同步电生理记录，BWP有望从“记录心跳强弱”发展到“解析心脏组织电-力耦合机制”，在类器官芯片、药物安全性评价、疾病建模和减少动物实验等方向发挥更大作用。

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