胆管癌（CCA）作为 “癌王” 级致命肿瘤，长期面临 “异质性高、治疗耐药、靶点稀缺” 的三重困境 —— 仅靠解剖位置（肝内、肝门部、远端）分类治疗，疗效差强人意，晚期患者中位生存期不足 1 年。但 Mayo Clinic 与犹他大学联合团队在《Hepatology》（IF=16.8，肝病领域顶刊）发表的研究，用 “多组学 + 机器学习” 彻底改写格局：首次定义 3 种独立于解剖位置的分子亚型，锁定代谢型亚型特有靶点TNK1，且明确免疫调节型亚型对吉西他滨 / 顺铂化疗敏感，为胆管癌精准治疗提供了 “分型 + 靶点 + 用药” 的完整解决方案！

文章信息速览

• 原标题：Multiomics combined with machine learning defines unique molecular subtypes of cholangiocarcinoma and identifies TNK1 as a therapeutic target

• 期刊：Hepatology（ IF=16.8）

• 关键词：胆管癌（CCA）、多组学、机器学习、分子亚型、TNK1、化疗敏感性、精准治疗、PDX 模型

• 核心创新：① 首次用 “转录组 + 蛋白质组 + 磷酸化蛋白质组” 联合机器学习，定义 3 种胆管癌分子亚型（独立于解剖位置）；② 发现免疫调节型亚型对吉西他滨 / 顺铂敏感，代谢型亚型依赖 TNK1 信号；③ 鉴定 TNK1 为代谢型胆管癌新靶点，抑制剂 TP-5801 在 PDX 模型中显著抑瘤。

研究背景与目的

胆管癌的临床痛点触目惊心：

致死率极高，5 年生存率不足 10%，晚期患者中位生存期仅 11-12 个月；

传统按解剖位置分类治疗，掩盖了肿瘤分子异质性，导致化疗、靶向治疗响应率低（现有靶向药响应率 2%-40%）；

多数患者无明确可靶向突变，缺乏针对性治疗方案。

联合团队核心目标：① 突破解剖分类局限，用多组学 + AI 挖掘胆管癌分子亚型；② 明确各亚型的临床预后与治疗响应特征；③ 筛选亚型特异性治疗靶点，推动精准治疗。

研究核心亮点

这篇顶刊研究的价值在于“从分型到治疗” 的全链条突破，5 大核心亮点直击临床与科研痛点：

1. 分型革命：3 大分子亚型，独立于解剖位置，分层生存预后

团队对 43 例胆管癌患者（含 28 例肝内、13 例肝门部、2 例远端亚型）进行全外显子 + 转录组 + 蛋白质组 + 磷酸化蛋白质组分析，结合机器学习（MOFA 整合算法 + SVM 模型），首次定义 3 种分子亚型（图 1A-E）：

亚型 1（免疫调节型）：富集免疫相关通路，占比～30%；

亚型 2（代谢型）：富集代谢通路（缬氨酸 / 亮氨酸 / 异亮氨酸降解、脂肪酸代谢），占比～25%，预后最差；

亚型 3（基因调控 / 细胞命运型）：富集基因调控与细胞命运通路，占比～45%。关键突破：亚型与解剖位置无关（同一解剖亚型可跨分子亚型），但显著分层患者生存期（代谢型预后最差，p=0.033）（图 1F）。

图1

2. 治疗分层：免疫调节型对吉西他滨 / 顺铂敏感，PDX 模型验证

联合团队通过外部队列（262 例胆管癌）验证发现（图 2A-D）：

免疫调节型患者接受吉西他滨 / 顺铂化疗后，生存期显著改善，而其他亚型无明显获益；

PDX 模型验证：11 例不同亚型 PDX 中，免疫调节型 PDX 对吉西他滨 / 顺铂组合疗法响应率最高（肿瘤缩小≥1.0 MEI），其他亚型多耐药。临床意义：未来可通过分子分型筛选化疗敏感人群，避免 “无效治疗”。

图2

3. 靶点突破：TNK1 成代谢型亚型特有靶点，抑制剂显著抑瘤

通过激酶富集分析，团队发现代谢型亚型中TNK1（非受体酪氨酸激酶）活性显著升高，且为该亚型特有（图 3B-C）：

体外验证：TNK1 抑制剂 TP-5801 对代谢型胆管癌细胞（RBE、HuCCT-1）的 IC50 达低 micromolar 水平，抑制细胞增殖与迁移；

体内验证：代谢型 PDX 模型（PDX115、PDX283）经 TP-5801 治疗后，肿瘤生长显著受抑（图 3D），Ki-67 增殖指数下降，caspase-3 凋亡指数升高；

特异性：免疫调节型（PDX42）、基因调控型（PDX175）PDX 对 TP-5801 无响应（图 6E），证实靶点亚型特异性。

图3

4. 预后特征：多组学特征预测淋巴结转移与隐匿转移

团队用 HAllA 算法鉴定出 789 个与淋巴结转移相关的多组学特征（含 201 个磷酸化位点、218 个蛋白、370 个 RNA）（图 4C-D）：

图4

其中部分“分子特征阳性” 但病理淋巴结阴性的患者，生存期与淋巴结阳性患者一致，提示可能存在隐匿转移；

临床价值：可通过这些多组学特征筛选高转移风险患者，指导术后辅助治疗或新辅助治疗决策。

5. 模型：PDX 模型完整复刻分子亚型，助力靶点验证

团队验证 5 例胆管癌患者肿瘤与配对 PDX 的 proteome/kinome 一致性（图 3A）：

PDX 与原肿瘤的蛋白表达差异相关性达 r=0.68-0.84，通路水平相关性达 r=0.72-0.91；

11 例 PDX 可完整覆盖 3 种分子亚型，为亚型特异性靶点验证提供了可靠的临床前模型。

临床价值：

• 精准分型指导治疗：免疫调节型患者优先选择吉西他滨 / 顺铂化疗，代谢型患者可尝试 TNK1 抑制剂，基因调控型需探索新靶点，打破 “一刀切” 治疗模式；

• 新靶点填补治疗空白：TNK1 抑制剂为无明确突变的代谢型胆管癌患者提供新方案，且该靶点仅通过多组学（蛋白质组 + 磷酸化组）发现，证实多组学在靶点筛选中的独特价值；

• 预后风险分层：淋巴结转移相关多组学特征可筛选高风险患者，指导手术 / 移植适应症选择（如肝移植患者的风险评估）；

• 临床转化加速：TP-5801 已进入临床前验证阶段，PDX 模型为后续临床试验患者筛选提供依据。

Mayo Clinic 与犹他大学联合团队的这项研究，不仅突破了胆管癌传统解剖分类的局限，更构建了 “分子分型 - 治疗响应 - 靶点验证” 的完整闭环，为致命肿瘤的精准治疗提供了可复制的范本：多组学（转录组 + 蛋白组 + 磷酸化组）+ 机器学习→3 大分子亚型→亚型特异性治疗（化疗敏感 / 靶点抑制）→PDX 模型验证→临床转化

对临床医生而言，这意味着未来胆管癌治疗将进入“先分型、再用药” 的新时代；对研究者而言，该研究证实了多组学在解析肿瘤异质性、挖掘非突变依赖靶点中的核心作用，为其他实体瘤研究提供了参考。

原文DOI：10.1097/HEP.0000000000001535

专注期刊投稿、发表十年，任何投稿、写作难题欢迎咨询！