脓毒症作为重症医学领域的“头号杀手”，全球年发病超4900万，死亡率近20%，但长期缺乏精准的biomarker与靶向治疗方案。

近日，山东第一医科大学附属省立医院重症医学科团队在《International Journal of Surgery》（IF=10.3，顶刊）发表重磅研究，通过“多组学筛选+临床队列验证+动物实验”三重体系，首次证实载脂蛋白E（ApoE）是脓毒症的双相调控因子——无论是过低还是过高，都会显著增加脓毒症风险，且仅20%作用依赖脂质代谢，为脓毒症的精准分层与靶向治疗提供了全新突破口！这篇整合多组学与临床转化的典范论文，值得所有重症、急诊、检验科医生重点关注。

核心信息速览

• 原标题：Plasma Apolipoprotein E as a Biphasic Modulator of Sepsis Risk: A Multi-Omics and Experimental Validation Study

• 期刊：International Journal of Surgery（IF=10.3，外科领域顶刊，开放获取）

• 关键词：脓毒症, 载脂蛋白E, 生物标志物, 多组学, 非线性效应

直击临床痛点+研究设计闭环

脓毒症的临床诊疗长期面临两大难题：一是诊断依赖SOFA、qSOFA等非特异性标准，易延误病情；二是传统biomarker（如PCT、CRP）仅反映泛炎症，无法精准关联病理机制。而该研究精准切入这一缺口，设计了“多组学筛选-因果验证-临床落地-机制解析”的完整闭环，每一步都踩中顶刊核心需求：

1. 筛选体系够严谨：突破单一队列局限，整合deCODE、Fenland、FinnGen、UK Biobank等5个国际大型队列，从226个蛋白中锁定ApoE，经MR、SMR、贝叶斯共定位等多重因果分析验证，排除混杂因素，确保结果可靠性；

2. 临床证据够扎实：纳入291例ICU患者（154例脓毒症+137例SIRS对照），通过logistic回归、限制性立方样条等分析，明确ApoE的U型关联，且在不同性别、年龄分层中均稳定存在；

3. 转化价值够突出：不仅证实ApoE可作为脓毒症分层biomarker，还通过分子对接筛选出4种潜在靶向药物，同时开发联合评分模型，直接为临床诊疗提供工具。

4大核心发现，颠覆对ApoE的认知

研究团队通过层层递进的分析，揭示了ApoE调控脓毒症的完整逻辑，每一项发现都有扎实数据支撑：

发现一：多组学锁定ApoE，是脓毒症的“因果关联蛋白”

团队通过MR和SMR分析5个大型pQTL数据集，从226个候选蛋白中，发现ApoE是唯一在3个独立数据集（UKB-PPP、Fenland、FinnGen-Olink）中均满足“FDR<0.05+HEIDI P>0.05”的蛋白。贝叶斯共定位分析进一步证实，ApoE蛋白位点与脓毒症风险位点存在共享因果变异（PP.H4>0.80，如图1C-H），明确ApoE与脓毒症并非简单关联，而是存在因果关系。

图1

同时，PPI网络分析（如图2F、图3A所示）显示，ApoE是脓毒症相关蛋白网络的核心枢纽，直接与LDLRAP1、CRP等关键分子互作，连接脂质代谢、炎症信号两大功能模块，提示其在脓毒症病理机制中的核心地位。

图2

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发现二：临床队列证实，ApoE呈“U型”调控脓毒症风险

在291例ICU患者队列中，脓毒症患者的ApoE水平呈现明显“双峰分布”：51.95%为低表达，35.71%为高表达，而SIRS对照组56.20%为中等表达（P<0.001）。

多因素logistic回归分析显示：与中等ApoE水平相比，低ApoE组脓毒症风险调整后OR=12.74（95%CI 5.72-28.36），高ApoE组OR=4.54（95%CI 2.25-9.16），且限制性立方样条分析（如图4B-E所示）证实这种U型关联具有统计学显著性（P_nonlinear<0.001）。更重要的是，这种关联在不同性别、年龄（<60岁/≥60岁）分层中均稳定存在，说明其具有广泛适用性。

图4

发现三：动物实验验证，ApoE“过高/过低”都加重脓毒症

为明确ApoE的调控作用，团队构建了三种小鼠模型：ApoE敲除（低表达）、野生型CLP（中等表达）、重组ApoE处理（高表达），并设置假手术对照。结果显示：

1. 生存曲线（如图5A所示）：中等ApoE组120小时生存率最高，低/高ApoE组生存率显著下降（log-rank P=0.002），假手术组生存率100%；

2. 炎症水平（如图5B-F所示）：低ApoE组TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子峰值最高，高ApoE组IFN-γ水平显著升高，且抗炎因子IL-10无法抵消促炎负担；

3. 器官损伤（如图5G所示）：低ApoE组出现严重肺损伤、肝细胞肿胀、脾淋巴细胞耗竭，高ApoE组出现中度肺水肿和肝损伤，中等ApoE组器官结构基本完整。

图5

发现四：机制突破，仅20%依赖脂质，80%为脂质非依赖机制

传统认知中，ApoE主要参与脂质转运，但该研究通过两步MR介导分析（如图4A所示）发现，LDL-C仅介导了19.7%的ApoE-脓毒症关联，其余80.3%的作用依赖脂质非依赖机制。

转录组分析（如图5H-I所示）进一步揭示，高ApoE组小鼠的外周血中，I型干扰素信号、抗原呈递、氧化应激反应等通路显著上调，提示ApoE可能通过调控免疫应答而非单纯脂质代谢，参与脓毒症的发生发展。这一发现颠覆了对ApoE功能的传统认知，为靶向治疗提供了新方向。

临床与科研双重价值：这篇论文能为医生带来什么？

1. 临床诊疗层面：① 提供精准分层工具：ApoE水平可作为脓毒症的“风险分层biomarker”，识别低/高表达的高危患者；② 优化诊断模型：ApoE联合SOFA评分的RCS模型AUC达0.842，显著优于单独SOFA评分（AUC=0.745），可直接用于临床鉴别脓毒症与非感染性炎症；③ 提供靶向方向：筛选出的4种ApoE结合化合物（如Abequolixron、PH-002等），为脓毒症的精准治疗提供了候选药物。

2. 科研设计层面：提供“多组学筛选-因果验证-临床+动物双模型验证-机制解析”的完整研究范式，尤其适合重症、急诊、检验科医生开展biomarker相关研究。对于有临床队列资源的团队，可直接复用该框架，研究其他疾病的潜在biomarker。

3. 学术价值层面： reconcile了此前关于ApoE与脓毒症关系的争议（部分研究认为ApoE保护，部分认为有害），明确其“双相调控”特性，为脓毒症的病理机制研究提供了新的理论依据。

总结：脓毒症精准诊疗的新里程碑，ApoE成核心突破口

山一大附属省立医院重症医学科团队的这项研究，以IF=10.3的顶刊成果，为脓毒症的诊疗带来了革命性突破：通过多组学技术锁定ApoE这一核心调控因子，证实其U型双相调控脓毒症风险，明确脂质非依赖的核心机制，并开发出可直接用于临床的分层与诊断工具。

对于临床医生而言，这意味着未来可通过检测ApoE水平，精准识别脓毒症高危患者，制定个体化治疗方案；对于科研人员而言，该研究提供的“多组学+双模型”范式，是开展biomarker研究的好案例。

原文DOI: 10.1097/JS9.0000000000004141