今天小编带大家拆解一篇 2025 年发表在Hereditas（IF=2.5，Q4 分区，接收快、性价比高）的实用文章 —— 人家用 “RNA-seq+eQTL/pQTL + 孟德尔随机化（MR）” 组合拳，靠简单的小鼠实验 + 公共数据，就挖出了骨质疏松潜在靶点 CPXM1，还做了药物重定位，简直是 “想稳发文章、不想折腾复杂实验” 医生的福音！

文章信息速览

• 原标题：Multi-omics Mendelian randomization integrating RNA-seq, eQTL and pQTL data revealed CPXM1 as a potential drug target for osteoporosis

• 期刊：Hereditas（2025 年，无版面费压力，适合临床医生初投 / 稳发）

• 关键词：骨质疏松、多组学孟德尔随机化（MR）、CPXM1、表达定量性状位点（eQTL）、蛋白定量性状位点（pQTL）、药物重定位、骨稳态

• 研究目的：解决骨质疏松临床“老难题”—— 靶点少、治疗局限

骨质疏松是老年人群的“沉默杀手”，传统治疗（如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂）要么效果有限，要么有安全隐患（如下颌骨坏死风险）。这篇文章的核心目标就是：用 “多组学 + 遗传验证” 找有因果关系、低脱靶风险的新靶点，同时预测能靶向该靶点的药物，帮医生既搞懂机制，又能落地到临床治疗。

研究亮点：

这篇文章最绝的是“不贪多、只做精”—— 每一步都用基础实验 + 经典分析，却把 “靶点发现→验证→应用” 的逻辑闭环拉满。

1. RNA-seq+GSEA “筛靶”—— 从衰老小鼠骨组织里，锁定差异基因和通路（简单实验，出结果快！）

想找和骨质疏松相关的基因，先从“衰老” 这个关键诱因入手！作者用 3 月龄（年轻）和 18 月龄（衰老，模拟骨质疏松）C57BL/6 小鼠的股骨组织做了 2 件事：

病理验证：HE 染色显示，18 月龄小鼠的骨小梁明显变稀疏、骨髓腔扩大，骨体积分数（BV/TV）和骨表面积（BS）显著降低（图 1A-C）—— 先证明 “衰老小鼠确实有骨质疏松样改变”，为后续基因分析打基础；

转录组分析：RNA-seq 找出 306 个差异基因（DEGs），其中 295 个上调、11 个下调（图 2A-C），再用 GSEA 分析，发现上调基因主要富集在 “细胞外基质降解”“胶原降解” 通路，下调基因关联 “成骨细胞分化抑制”（图 2A-B）—— 直接锁定 “骨吸收增强、骨形成减弱” 的核心差异通路，为后续找靶点缩小范围！

这一步只用了小鼠 HE 染色和常规 RNA-seq，临床科室的动物房基本能完成，不用依赖高端设备。

2.多组学 MR “证因果”——eQTL+pQTL 双验证，CPXM1 是关键！（避坑 “假相关”，提升可信度！）

找到差异基因还不够，得证明“这个基因高表达真的会导致骨质疏松”！作者用了 “三步走” 策略：

数据整合：把 RNA-seq 的 DEGs 和 eQTLGen 的 eQTL 数据（全血 cis-eQTL）、deCODE 的 pQTL 数据（3.5 万冰岛人血浆蛋白）交叉，选出 31 个 “转录 - 蛋白都有调控信号” 的候选基因；

eQTL-MR：用 IVW 法分析，发现 CPXM1 高表达会增加骨质疏松风险（OR=1.005，P=0.018），还有 COL6A2、MGP 也有风险效应（图 4B-D）；

pQTL-MR：进一步验证蛋白水平，结果 CPXM1 蛋白高同样增加风险（OR=1.0009，P=0.048）（图 5A-C）—— 从 “mRNA” 到 “蛋白”，两层 MR 都证明 CPXM1 和骨质疏松是 “因果关系”，比单纯做差异基因分析靠谱多了，审稿人不会质疑 “相关性≠因果性”。

这一步全靠公共数据库（eQTLGen、deCODE、GWAS Catalog），不用自己做基因分型，临床医生只要会用 R 的 TwoSampleMR 包就能复现。

3. 双物种 “验证”—— 人类 + 小鼠都证明 CPXM1 高表达！（落地临床，不局限动物模型！）

怕小鼠结果不能推广到人类？作者做了 2 重验证：

人类数据：下载 GSE35958 的 RNA-seq 数据（骨质疏松患者 vs 年龄匹配对照的骨髓间充质干细胞），发现患者的 CPXM1 表达显著高于对照（图 6A）；

小鼠 qPCR：用 3 月龄和 18 月龄小鼠的股骨组织做 qRT-PCR，确认 18 月龄小鼠的 CPXM1 表达是年轻小鼠的 27 倍（P=0.0035）（图 6B）—— 从 “动物” 到 “人类”，从 “转录组” 到 “qPCR”，全方位证明 CPXM1 在骨质疏松中确实 “高表达”，靶点可信度拉满！

这一步的 qPCR 是临床科室最常用的技术，几乎没有操作门槛，成本也低。

4. PheWAS + 药物预测 ——CPXM1 无脱靶，还能重定位老药！（增加文章价值，对接临床治疗！）

找到靶点后，还要证明“靶向 CPXM1 安全、有药可用”：

PheWAS 分析：用 UK Biobank 的 1.5 万种表型数据，发现 CPXM1 和其他疾病 / 性状都没有显著关联（P>5×10⁻⁸，图 7）—— 说明靶向 CPXM1 的脱靶风险低，安全性有保障；

药物重定位：用 DSigDB 数据库预测，发现多柔比星（Doxorubicin）、5 - 氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）、2 - 甲基胆碱（2-Methylcholine）可能靶向 CPXM1 通路，其中多柔比星的 OR 高达 19250，潜力最大（表 1）—— 不用从头研发新药，直接 “老药新用”，为临床治疗提供新思路！

医生发文启示：低 IF 期刊不 “水”，逻辑硬才是关键！

这篇文章 IF 只有 2.5，但能顺利发表，核心是抓住了 3 个 “临床医生友好” 的关键点，值得借鉴：

• 实验“轻量级”：不用做单细胞、空间转录组这些高端实验，只用小鼠 HE 染色、qPCR 和公共多组学数据，临床科室能轻松复现；

• 逻辑“闭环化”：从 “衰老小鼠病理→差异基因→MR 因果验证→双物种验证→安全评估 + 药物预测”，每一步都为 “CPXM1 是靶点” 服务，没有多余数据；

• 价值“临床化”：不只停留在 “找靶点”，还做了 PheWAS（安全性）和药物预测（应用性），让文章有实际临床意义，审稿人更认可。

原文DOI：10.1186/s41065-025-00562-w

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